Troubles héréditaires de la reproduction

Les facteurs clés d'initiation du développement reproducteur restent parmi les grands mystères de l'endocrinologie pédiatrique et reproductive. Le début de la puberté est déclenché par la sécrétion pulsatile de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) par l'hypothalamus. Les événements neuroendocriniens conduisant à une augmentation de la sécrétion de GnRH et au début de la puberté qui en résulte restent largement inconnus.

Une carence isolée en GnRH entraîne le syndrome clinique rare d'hypogonadisme hypogonadotrope idiopathique (IHH), dans lequel une diminution de la sécrétion de GnRH entraîne une altération de la sécrétion de gonadotrophines. L'hypogonadisme qui en résulte se présente avec une maturation sexuelle retardée, incomplète ou absente. Des modèles humains et animaux ont identifié un certain nombre de gènes responsables de l'IHH, mais plus de la moitié des patients présentant des signes cliniques de la maladie n'ont pas de mutation détectable. De plus, il existe une hétérogénéité clinique significative parmi les individus affectés, y compris les membres d'une même famille porteurs des mêmes mutations. Le phénotypage humain soigneux de ces patients et familles a élargi notre compréhension de ce spectre de troubles pour inclure l'hérédité oligo-digénique, ainsi que la réversibilité de la maladie, et a fourni un aperçu des voies de développement impliquées dans l'ontogénie des neurones à GnRH. En particulier, l'hypogonadisme hypogonadotrope (HH) existe le long d'un spectre génétique et phénotypique qui comprend des formes plus légères de dérégulation de la GnRH, une puberté précoce et retardée et l'apparition d'un dysfonctionnement de la reproduction après la puberté.

L'analyse génétique de sujets porteurs de mutations inconnues est susceptible de fournir des informations importantes sur des voies supplémentaires impliquées dans la régulation de la sécrétion de GnRH. Ici, nous proposons une enquête génétique sur des sujets atteints d'IHH pour caractériser davantage l'effet phénotypique des variantes génétiques décrites précédemment, ainsi que pour identifier de nouveaux gènes impliqués dans le déficit congénital en GnRH. Nous utiliserons à la fois les approches du gène candidat et de l'exome entier, ainsi que l'analyse de liaison.

Ce protocole utilisera le modèle de maladie de l'IHH pour accroître notre compréhension de la physiologie de la sécrétion de GnRH, y compris la régulation neuroendocrinienne de la pulsatilité de la GnRH. L'examen des caractéristiques génétiques des sujets présentant un déficit isolé en GnRH révélera des informations sur les mécanismes sous-jacents au réveil de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique à la puberté, offrant des opportunités pour de nouvelles capacités de diagnostic et des interventions thérapeutiques pour les troubles de la puberté et de la fertilité.