Disturbi riproduttivi ereditari

I principali fattori scatenanti dello sviluppo riproduttivo rimangono tra i grandi misteri dell'endocrinologia pediatrica e riproduttiva. L'inizio della pubertà è avviato dalla secrezione pulsatile dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) dall'ipotalamo. Gli eventi neuroendocrini che portano all'aumento della secrezione di GnRH e al conseguente inizio della pubertà rimangono in gran parte sconosciuti.

La carenza isolata di GnRH determina la rara sindrome clinica dell'ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico (IHH), in cui la diminuzione della secrezione di GnRH determina una ridotta secrezione di gonadotropine. L'ipogonadismo risultante si presenta con una maturazione sessuale ritardata, incompleta o assente. I modelli umani e animali hanno identificato una serie di geni responsabili dell'IHH, ma più della metà dei pazienti con evidenza clinica del disturbo non presenta una mutazione rilevabile. Inoltre, esiste una significativa eterogeneità clinica tra gli individui affetti, compresi i membri della stessa famiglia che ospitano le stesse mutazioni. Un'attenta fenotipizzazione umana di tali pazienti e famiglie ha ampliato la nostra comprensione di questo spettro di disturbi per includere l'ereditarietà oligo-digenica, nonché la reversibilità della condizione, e ha fornito informazioni sui percorsi di sviluppo coinvolti nell'ontogenesi dei neuroni GnRH. In particolare, l'ipogonadismo ipogonadotropo (HH) esiste lungo uno spettro genetico e fenotipico che include forme più lievi di disregolazione del GnRH, pubertà precoce e ritardata e insorgenza di disfunzione riproduttiva dopo la pubertà.

È probabile che l'analisi genetica di soggetti con mutazioni sconosciute fornisca importanti informazioni su ulteriori percorsi coinvolti nella regolazione della secrezione di GnRH. Qui, proponiamo un'indagine genetica su soggetti con IHH per caratterizzare ulteriormente l'effetto fenotipico delle varianti genetiche precedentemente descritte, nonché per identificare nuovi geni coinvolti nella carenza congenita di GnRH. Useremo sia l'approccio del gene candidato che quello dell'intero esoma, così come l'analisi di linkage.

Questo protocollo utilizzerà il modello di malattia di IHH per aumentare la nostra comprensione della fisiologia della secrezione di GnRH, inclusa la regolazione neuroendocrina della pulsatilità del GnRH. L'esame delle caratteristiche genetiche dei soggetti con deficit isolato di GnRH svelerà approfondimenti sui meccanismi alla base del risveglio dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi durante la pubertà, offrendo opportunità per nuove capacità diagnostiche e interventi terapeutici per i disturbi della pubertà e della fertilità.