Vererbte Fortpflanzungsstörungen

Die wichtigsten auslösenden Faktoren für die reproduktive Entwicklung gehören nach wie vor zu den großen Mysterien der pädiatrischen und reproduktiven Endokrinologie. Der Beginn der Pubertät wird durch die pulsatile Sekretion des Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH) aus dem Hypothalamus eingeleitet. Die neuroendokrinen Ereignisse, die zu einer erhöhten GnRH-Sekretion und dem daraus resultierenden Beginn der Pubertät führen, sind noch weitgehend unbekannt.

Ein isolierter GnRH-Mangel führt zu dem seltenen klinischen Syndrom des idiopathischen hypogonadotropen Hypogonadismus (IHH), bei dem eine verminderte GnRH-Sekretion zu einer beeinträchtigten Gonadotropin-Sekretion führt. Der resultierende Hypogonadismus zeigt sich mit verzögerter, unvollständiger oder fehlender sexueller Reifung. Menschen- und Tiermodelle haben eine Reihe von Genen identifiziert, die für IHH verantwortlich sind, aber mehr als die Hälfte der Patienten mit klinischen Anzeichen der Störung haben keine nachweisbare Mutation. Darüber hinaus gibt es eine signifikante klinische Heterogenität unter den betroffenen Personen, einschließlich Mitgliedern derselben Familie, die dieselben Mutationen tragen. Die sorgfältige menschliche Phänotypisierung solcher Patienten und Familien hat unser Verständnis dieses Spektrums von Störungen erweitert, um die oligo-digene Vererbung sowie die Reversibilität des Zustands einzuschließen, und hat Einblicke in die Entwicklungswege geliefert, die an der Ontogenese von GnRH-Neuronen beteiligt sind. Insbesondere existiert hypogonadotroper Hypogonadismus (HH) entlang eines genetischen und phänotypischen Spektrums, das mildere Formen der GnRH-Dysregulation, vorzeitige und verzögerte Pubertät und den Beginn einer reproduktiven Dysfunktion nach der Pubertät umfasst.

Die genetische Analyse von Subjekten mit unbekannten Mutationen wird wahrscheinlich wichtige Einblicke in zusätzliche Wege liefern, die an der Regulation der GnRH-Sekretion beteiligt sind. Hier schlagen wir eine genetische Untersuchung von Personen mit IHH vor, um die phänotypische Wirkung zuvor beschriebener genetischer Varianten weiter zu charakterisieren und neue Gene zu identifizieren, die am angeborenen GnRH-Mangel beteiligt sind. Wir werden sowohl Kandidatengen- als auch Whole-Exome-Ansätze sowie Kopplungsanalysen verwenden.

Dieses Protokoll wird das Krankheitsmodell von IHH nutzen, um unser Verständnis der Physiologie der GnRH-Sekretion, einschließlich der neuroendokrinen Regulation der GnRH-Pulsatilität, zu verbessern. Die Untersuchung der genetischen Merkmale von Personen mit isoliertem GnRH-Mangel wird Einblicke in die Mechanismen liefern, die dem Wiedererwachen der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse in der Pubertät zugrunde liegen, und Möglichkeiten für neue diagnostische Möglichkeiten und therapeutische Interventionen bei Störungen der Pubertät und Fruchtbarkeit bieten.