Distúrbios Reprodutivos Herdados

Os principais fatores iniciadores do desenvolvimento reprodutivo permanecem entre os grandes mistérios da endocrinologia pediátrica e reprodutiva. O início da puberdade é iniciado pela secreção pulsátil do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) do hipotálamo. Os eventos neuroendócrinos que levam ao aumento da secreção de GnRH e o consequente início da puberdade permanecem amplamente desconhecidos.

A deficiência isolada de GnRH resulta na rara síndrome clínica de hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (HIH), em que a secreção diminuída de GnRH resulta em secreção deficiente de gonadotropina. O hipogonadismo resultante apresenta maturação sexual atrasada, incompleta ou ausente. Modelos humanos e animais identificaram vários genes responsáveis ​​pelo IHH, mas mais da metade dos pacientes com evidências clínicas do distúrbio não apresentam uma mutação detectável. Além disso, existe significativa heterogeneidade clínica entre os indivíduos afetados, incluindo membros da mesma família portadores das mesmas mutações. A fenotipagem humana cuidadosa de tais pacientes e famílias expandiu nossa compreensão desse espectro de distúrbios para incluir a herança oligodigênica, bem como a reversibilidade da condição, e forneceu informações sobre as vias de desenvolvimento envolvidas na ontogenia dos neurônios GnRH. Em particular, o hipogonadismo hipogonadotrófico (HH) existe ao longo de um espectro genético e fenotípico que inclui formas mais brandas de desregulação de GnRH, puberdade precoce e tardia e início de disfunção reprodutiva após a puberdade.

A análise genética de indivíduos com mutações desconhecidas provavelmente fornecerá informações importantes sobre vias adicionais envolvidas na regulação da secreção de GnRH. Aqui, propomos uma investigação genética de indivíduos com IHH para caracterizar ainda mais o efeito fenotípico de variantes genéticas previamente descritas, bem como para identificar novos genes envolvidos na deficiência congênita de GnRH. Usaremos abordagens de gene candidato e exoma inteiro, bem como análise de ligação.

Este protocolo utilizará o modelo de doença de IHH para aumentar nossa compreensão da fisiologia da secreção de GnRH, incluindo a regulação neuroendócrina da pulsatilidade de GnRH. Examinar as características genéticas de indivíduos com deficiência isolada de GnRH revelará informações sobre os mecanismos subjacentes ao despertar do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal na puberdade, oferecendo oportunidades para novos recursos diagnósticos e intervenções terapêuticas para distúrbios da puberdade e fertilidade.