Наследственные репродуктивные расстройства

Ключевые инициирующие факторы репродуктивного развития остаются среди великих загадок детской и репродуктивной эндокринологии. Начало полового созревания инициируется пульсирующей секрецией гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) гипоталамусом. Нейроэндокринные события, ведущие к увеличению секреции ГнРГ и, как следствие, к началу полового созревания, остаются в значительной степени неизвестными.

Изолированный дефицит ГнРГ приводит к редкому клиническому синдрому идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма (ИГГ), при котором снижение секреции ГнРГ приводит к нарушению секреции гонадотропинов. Возникающий в результате гипогонадизм проявляется задержкой, неполным или отсутствующим половым созреванием. На моделях человека и животных был идентифицирован ряд генов, ответственных за IHH, но более половины пациентов с клиническими признаками заболевания не имеют обнаруживаемой мутации. Кроме того, существует значительная клиническая неоднородность среди больных, включая членов одной семьи с одинаковыми мутациями. Тщательное фенотипирование таких пациентов и их семей расширило наше понимание этого спектра нарушений, включив в него олиго-дигенное наследование, а также обратимость состояния, и дало представление о путях развития, участвующих в онтогенезе нейронов ГнРГ. В частности, гипогонадотропный гипогонадизм (ГГ) существует в генетическом и фенотипическом спектре, который включает более легкие формы нарушения регуляции ГнРГ, преждевременное и отсроченное половое созревание и начало репродуктивной дисфункции после полового созревания.

Генетический анализ субъектов с неизвестными мутациями, вероятно, даст важную информацию о дополнительных путях, участвующих в регуляции секреции ГнРГ. Здесь мы предлагаем генетическое исследование субъектов с IHH для дальнейшей характеристики фенотипического эффекта ранее описанных генетических вариантов, а также для выявления новых генов, участвующих в врожденном дефиците GnRH. Мы будем использовать подходы как к гену-кандидату, так и к целому экзому, а также к анализу сцепления.

Этот протокол будет использовать модель заболевания IHH, чтобы улучшить наше понимание физиологии секреции GnRH, включая нейроэндокринную регуляцию пульсации GnRH. Изучение генетических характеристик субъектов с изолированным дефицитом ГнРГ позволит понять механизмы, лежащие в основе пробуждения гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси в период полового созревания, что предоставит возможности для новых диагностических возможностей и терапевтических вмешательств при нарушениях полового созревания и фертильности.