Perinnölliset lisääntymishäiriöt

Lisääntymiskehityksen keskeiset alkutekijät ovat edelleen lasten ja lisääntymisendokrinologian suurissa mysteereissä. Murrosiän alkaminen alkaa gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) sykkivällä erityksellä hypotalamuksesta. Neuroendokriiniset tapahtumat, jotka johtavat lisääntyneeseen GnRH-eritykseen ja siitä johtuvaan murrosiän alkamiseen, ovat suurelta osin tuntemattomia.

Yksittäinen GnRH:n puutos johtaa harvinaiseen kliiniseen idiopaattisen hypogonadotrooppisen hypogonadismin (IHH) oireyhtymään, jossa GnRH:n vähentynyt eritys johtaa gonadotropiinin erittymisen heikkenemiseen. Tuloksena oleva hypogonadismi ilmenee viivästyneenä, epätäydellisenä tai poissaolevana seksuaalisena kypsymisenä. Ihmis- ja eläinmalleissa on tunnistettu useita IHH:sta vastuussa olevia geenejä, mutta yli puolella potilaista, joilla on kliinisiä todisteita häiriöstä, ei ole havaittavissa olevaa mutaatiota. Lisäksi sairastuneiden yksilöiden, mukaan lukien saman perheen jäsenet, joilla on samat mutaatiot, välillä on merkittävää kliinistä heterogeenisuutta. Tällaisten potilaiden ja perheiden huolellinen ihmisen fenotyypitys on laajentanut ymmärrystämme tästä häiriöiden kirjosta sisältämään oligo-digeenisen periytymisen sekä tilan palautuvuuden, ja se on tarjonnut käsityksen GnRH-neuronien ontogeneesiin liittyvistä kehitysreiteistä. Erityisesti hypogonadotrooppinen hypogonadismi (HH) esiintyy geneettisellä ja fenotyyppisellä kirjolla, joka sisältää lievempiä GnRH-sääntelyhäiriön muotoja, ennenaikaista ja viivästynyttä murrosikää ja lisääntymishäiriön alkamista murrosiän jälkeen.

Tuntemattomien mutaatioiden omaavien koehenkilöiden geneettinen analyysi antaa todennäköisesti tärkeitä tietoja lisäreiteistä, jotka liittyvät GnRH:n erityksen säätelyyn. Tässä ehdotamme IHH-potilaiden geneettistä tutkimusta aiemmin kuvattujen geneettisten varianttien fenotyyppisen vaikutuksen edelleen karakterisoimiseksi sekä synnynnäiseen GnRH-puutteeseen liittyvien uusien geenien tunnistamiseksi. Käytämme sekä ehdokasgeeni- että koko exome -lähestymistapoja sekä kytkentäanalyysiä.

Tämä protokolla hyödyntää IHH:n sairausmallia lisäämään ymmärrystämme GnRH:n erityksen fysiologiasta, mukaan lukien GnRH:n sykkivyyden neuroendokriininen säätely. Eristettyjen GnRH-puutosten geneettisten ominaisuuksien tutkiminen paljastaa näkemyksiä hypotalamus-aivolisäke-sukurauhasten akselin uudelleen heräämisen taustalla olevista mekanismeista murrosiässä, mikä tarjoaa mahdollisuuksia uusille diagnostisille kyvyille ja terapeuttisille interventioille murrosiän ja hedelmällisyyden häiriöiden hoitoon.