Arvelige reproduksjonsforstyrrelser

De viktigste initierende faktorene for reproduktiv utvikling er fortsatt blant de store mysteriene innen pediatrisk og reproduktiv endokrinologi. Utbruddet av puberteten initieres av pulserende sekresjon av gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH) fra hypothalamus. De nevroendokrine hendelsene som fører til økt GnRH-sekresjon og den resulterende begynnelsen av puberteten forblir stort sett ukjent.

Isolert mangel på GnRH resulterer i det sjeldne kliniske syndromet idiopatisk hypogonadotropisk hypogonadisme (IHH), hvor redusert sekresjon av GnRH resulterer i nedsatt gonadotropinsekresjon. Den resulterende hypogonadismen viser seg med forsinket, ufullstendig eller fraværende seksuell modning. Menneske- og dyremodeller har identifisert en rekke gener som er ansvarlige for IHH, men mer enn halvparten av pasientene med klinisk bevis på lidelsen har ikke en påvisbar mutasjon. I tillegg er det betydelig klinisk heterogenitet blant berørte individer, inkludert medlemmer av samme familie som har de samme mutasjonene. Nøye menneskelig fenotyping av slike pasienter og familier har utvidet vår forståelse av dette spekteret av lidelser til å inkludere oligo-digenisk arv, så vel som reversibilitet av tilstanden, og har gitt innsikt i utviklingsveier involvert i ontogeni av GnRH-neuroner. Spesielt eksisterer hypogonadotrop hypogonadisme (HH) langs et genetisk og fenotypisk spektrum som inkluderer mildere former for GnRH-dysregulering, tidlig og forsinket pubertet, og utbruddet av reproduktiv dysfunksjon etter puberteten.

Genetisk analyse av forsøkspersoner med ukjente mutasjoner vil sannsynligvis gi viktig innsikt i ytterligere veier involvert i reguleringen av GnRH-sekresjon. Her foreslår vi en genetisk undersøkelse av individer med IHH for ytterligere å karakterisere den fenotypiske effekten av tidligere beskrevne genetiske varianter, samt å identifisere nye gener involvert i medfødt GnRH-mangel. Vi vil bruke både kandidatgen- og hele exome-tilnærminger, samt koblingsanalyse.

Denne protokollen vil bruke sykdomsmodellen til IHH for å øke vår forståelse av fysiologien til GnRH-sekresjon, inkludert den nevroendokrine reguleringen av GnRH-pulsatilitet. Å undersøke de genetiske egenskapene til personer med isolert GnRH-mangel vil avsløre innsikt i mekanismene som ligger til grunn for gjenoppvåkningen av hypothalamus-hypofyse-gonadeaksen ved puberteten, noe som gir muligheter for nye diagnostiske evner og terapeutiske intervensjoner for forstyrrelser i pubertet og fertilitet.