Wrodzone zaburzenia rozrodcze

Kluczowe czynniki inicjujące rozwój reprodukcyjny pozostają jedną z wielkich tajemnic endokrynologii dziecięcej i reprodukcyjnej. Początek dojrzewania jest inicjowany przez pulsacyjne wydzielanie hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) z podwzgórza. Zdarzenia neuroendokrynne prowadzące do zwiększonego wydzielania GnRH i wynikającego z tego początku dojrzewania pozostają w dużej mierze nieznane.

Izolowany niedobór GnRH skutkuje rzadkim zespołem klinicznym idiopatycznego hipogonadyzmu hipogonadotropowego (IHH), w którym zmniejszone wydzielanie GnRH skutkuje upośledzeniem wydzielania gonadotropin. Wynikający z tego hipogonadyzm objawia się opóźnionym, niepełnym lub całkowitym brakiem dojrzewania płciowego. Modele ludzkie i zwierzęce zidentyfikowały szereg genów odpowiedzialnych za IHH, ale ponad połowa pacjentów z klinicznymi objawami tego zaburzenia nie ma wykrywalnej mutacji. Ponadto istnieje znaczna heterogeniczność kliniczna wśród osób dotkniętych chorobą, w tym członków tej samej rodziny niosących te same mutacje. Dokładne fenotypowanie ludzi takich pacjentów i rodzin poszerzyło naszą wiedzę na temat tego spektrum zaburzeń o dziedziczenie oligo-digeniczne, jak również odwracalność stanu, i dostarczyło wglądu w ścieżki rozwojowe zaangażowane w ontogenezę neuronów GnRH. W szczególności hipogonadyzm hipogonadotropowy (HH) występuje wzdłuż spektrum genetycznego i fenotypowego, które obejmuje łagodniejsze formy dysregulacji GnRH, przedwczesne i opóźnione dojrzewanie płciowe oraz początek dysfunkcji reprodukcyjnej po okresie dojrzewania.

Analiza genetyczna osobników z nieznanymi mutacjami prawdopodobnie dostarczy ważnych informacji na temat dodatkowych szlaków zaangażowanych w regulację wydzielania GnRH. Tutaj proponujemy badanie genetyczne osobników z IHH w celu dalszego scharakteryzowania efektu fenotypowego wcześniej opisanych wariantów genetycznych, a także zidentyfikowania nowych genów zaangażowanych we wrodzony niedobór GnRH. Wykorzystamy zarówno geny kandydujące, jak i całe egzomy, a także analizę powiązań.

Protokół ten będzie wykorzystywał model choroby IHH w celu lepszego zrozumienia fizjologii wydzielania GnRH, w tym neuroendokrynnej regulacji pulsacji GnRH. Badanie cech genetycznych osób z izolowanym niedoborem GnRH ujawni wgląd w mechanizmy leżące u podstaw ponownego przebudzenia osi podwzgórze-przysadka-gonady w okresie dojrzewania, stwarzając możliwości nowych możliwości diagnostycznych i interwencji terapeutycznych w przypadku zaburzeń dojrzewania i płodności.