Erfelijke voortplantingsstoornissen

De belangrijkste initiërende factoren voor reproductieve ontwikkeling blijven behoren tot de grote mysteries van pediatrische en reproductieve endocrinologie. Het begin van de puberteit wordt geïnitieerd door pulserende secretie van gonadotropine-releasing hormoon (GnRH) uit de hypothalamus. De neuro-endocriene gebeurtenissen die leiden tot verhoogde GnRH-secretie en het daaruit voortvloeiende begin van de puberteit blijven grotendeels onbekend.

Geïsoleerde deficiëntie van GnRH resulteert in het zeldzame klinische syndroom van idiopathisch hypogonadotroop hypogonadisme (IHH), waarbij verminderde secretie van GnRH resulteert in verminderde secretie van gonadotropine. Het resulterende hypogonadisme presenteert zich met vertraagde, onvolledige of afwezige seksuele rijping. Menselijke en dierlijke modellen hebben een aantal genen geïdentificeerd die verantwoordelijk zijn voor IHH, maar meer dan de helft van de patiënten met klinisch bewijs van de aandoening heeft geen detecteerbare mutatie. Bovendien is er significante klinische heterogeniteit tussen getroffen personen, inclusief leden van dezelfde familie die dezelfde mutaties hebben. Zorgvuldige menselijke fenotypering van dergelijke patiënten en families heeft ons begrip van dit spectrum van aandoeningen uitgebreid met oligo-digenische overerving, evenals omkeerbaarheid van de aandoening, en heeft inzicht gegeven in ontwikkelingsroutes die betrokken zijn bij de ontogenie van GnRH-neuronen. In het bijzonder bestaat hypogonadotroop hypogonadisme (HH) langs een genetisch en fenotypisch spectrum dat mildere vormen van GnRH-ontregeling, vroegrijpe en vertraagde puberteit en het begin van reproductieve disfunctie na de puberteit omvat.

Genetische analyse van proefpersonen met onbekende mutaties zal waarschijnlijk belangrijke inzichten opleveren in aanvullende routes die betrokken zijn bij de regulatie van GnRH-secretie. Hier stellen we een genetisch onderzoek voor van proefpersonen met IHH om het fenotypische effect van eerder beschreven genetische varianten verder te karakteriseren, en om nieuwe genen te identificeren die betrokken zijn bij aangeboren GnRH-deficiëntie. We zullen zowel kandidaat-gen- als hele exome-benaderingen gebruiken, evenals koppelingsanalyse.

Dit protocol zal het ziektemodel van IHH gebruiken om ons begrip van de fysiologie van GnRH-secretie te vergroten, inclusief de neuro-endocriene regulatie van GnRH-pulsatiliteit. Het onderzoeken van de genetische kenmerken van proefpersonen met geïsoleerde GnRH-deficiëntie zal inzicht geven in de mechanismen die ten grondslag liggen aan het opnieuw ontwaken van de hypothalamus-hypofyse-gonadale as tijdens de puberteit, wat mogelijkheden biedt voor nieuwe diagnostische mogelijkheden en therapeutische interventies voor puberteits- en vruchtbaarheidsstoornissen.