Ärftliga reproduktionsstörningar

De viktigaste initierande faktorerna för reproduktiv utveckling kvarstår bland de stora mysterierna inom pediatrisk och reproduktiv endokrinologi. Debuten av puberteten initieras av pulserande utsöndring av gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) från hypotalamus. De neuroendokrina händelserna som leder till ökad GnRH-utsöndring och den resulterande pubertetens början förblir i stort sett okända.

Isolerad brist på GnRH resulterar i det sällsynta kliniska syndromet idiopatisk hypogonadotrop hypogonadism (IHH), där minskad utsöndring av GnRH resulterar i försämrad gonadotropinsekretion. Den resulterande hypogonadismen visar sig med försenad, ofullständig eller frånvarande sexuell mognad. Människo- och djurmodeller har identifierat ett antal gener som är ansvariga för IHH, men mer än hälften av patienterna med kliniska bevis på sjukdomen har ingen detekterbar mutation. Dessutom finns det betydande klinisk heterogenitet bland drabbade individer, inklusive medlemmar av samma familj som har samma mutationer. Noggrann mänsklig fenotypning av sådana patienter och familjer har utökat vår förståelse av detta spektrum av störningar till att inkludera oligo-digeniskt arv, såväl som reversibilitet av tillståndet, och har gett insikt i utvecklingsvägar involverade i ontogenin av GnRH-neuroner. Särskilt hypogonadotropisk hypogonadism (HH) existerar längs ett genetiskt och fenotypiskt spektrum som inkluderar mildare former av GnRH-dysreglering, brådmogen och försenad pubertet och debut av reproduktiv dysfunktion efter puberteten.

Genetisk analys av försökspersoner med okända mutationer kommer sannolikt att ge viktiga insikter om ytterligare vägar involverade i regleringen av GnRH-utsöndring. Här föreslår vi en genetisk undersökning av försökspersoner med IHH för att ytterligare karakterisera den fenotypiska effekten av tidigare beskrivna genetiska varianter, samt för att identifiera nya gener involverade i medfödd GnRH-brist. Vi kommer att använda både kandidatgenen och hela exommetoder, såväl som länkanalys.

Detta protokoll kommer att använda sjukdomsmodellen för IHH för att öka vår förståelse av fysiologin för GnRH-utsöndring, inklusive den neuroendokrina regleringen av GnRH-pulsatilitet. Att undersöka de genetiska egenskaperna hos individer med isolerad GnRH-brist kommer att avslöja insikter i de mekanismer som ligger bakom återuppvaknandet av hypotalamus-hypofys-gonadaxeln vid puberteten, vilket ger möjligheter till nya diagnostiska möjligheter och terapeutiska insatser för störningar i puberteten och fertilitet.