Antitrombotisk tripelterapi hos mennesker

Baggrund: Det akutte koronarsyndrom (ACS) er en komplikation til koronararteriesygdom (CAD) og forbundet med øget dødelighed. Dobbelt trombocythæmmende behandling af acetylsalicylsyre (ASA) med P2Y12-receptorantagonister såsom clopidogrel er en hjørnesten i behandlingen af ​​patienter med fremskreden CAD. På grund af forsinket indtræden af ​​virkning, interindividuel variabilitet eller resistens over for clopidogrel, er forskellige trombocytaggregationshæmmere blevet udviklet. Ticagrelor er en reversibel P2Y12-receptorantagonist med overlegen effekt sammenlignet med clopidogrel til forebyggelse af kardiovaskulær død hos disse patienter.

Atrieflimren (AF) er også forbundet med tromboemboliske hændelser og betydelig dødelighed. Udover vitamin K-antagonister (VKA, phenprocoumon) til forebyggelse af slagtilfælde hos patienter med AF, er den direkte faktor Xa-hæmmer rivaroxaban og den direkte thrombin-hæmmer dabigatran for nylig blevet godkendt til profylaktisk behandling af patienter med ikke-valvulær AF.

Der er imidlertid mangel på effekt- eller sikkerhedsdata for den kombinerede virkning af antitrombotiske lægemidler hos patienter, der har behov for arteriel og venøs tromboembolisk profylakse på grund af deres underliggende komorbiditet.

Undersøgelsens mål: At evaluere effekten af ​​ticagrelor + ASA i kombination med dabigatran, rivaroxaban eller phenprocoumon ved steady state på markører for koagulationsaktivering. Effekterne på koagulationsaktivering vil også blive undersøgt efter en enkelt dosis dabigatran, rivaroxaban eller ticagrelor og ved en terapeutisk INR af phenprocoumon.

Studiedesign: Et enkeltcenter, prospektivt, randomiseret, kontrolleret, analytiker-blindet studie i tre parallelle grupper. Forsøgspersonerne vil modtage ticagrelor + ASA i kombination med dabigatran (behandling A), rivaroxaban (behandling B) eller phenprocoumon (behandling C). Alle IMP'er vil blive indgivet i doser angivet til forebyggelse af slagtilfælde ved AF eller ACS. Markører for trombindannelse og trombocytaktivering vil blive undersøgt i venøst ​​blod, hvor koagulation er i hviletilstand, og i udgydt blod, hvor koagulationssystemet aktiveres i mikrovaskulaturen in vivo: protrombinfragment 1+2 (F1+2), trombin-anti- thrombin (TAT), β-thromboglobulin (β-TG), D-Dimer, thromboxan B2 (TxB2), CD40 ligand (CD40L), p-Selectin. Yderligere vil det endogene trombinpotentiale (ETP), hæmning af faktor Xa-aktivitet, aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT), protrombintid (PT), Biophen® og Hemoclot® blive vurderet i venøst ​​blod.

Undersøgelsespopulation: I alt 60 raske, ikke-rygende og stoffri mandlige frivillige vil blive indskrevet i dette forsøg og randomiseret i en af ​​tre afbalancerede grupper (behandling A, B og C; n = 20 pr. gruppe).

Vigtigste udfaldsvariable: β-TG, F1+2 og TAT i udgydt blod

Yderligere udfaldsvariable:

• D-Dimer, TxB2, CD40L og p-Selectin i udgydt blod
• β-TG, F1+2, TAT, D-Dimer, TxB2, CD40L, p-Selectin, ETP, aPTT, PT, hæmning af faktor Xa, Biophen® og Hemoclot® i venøst ​​blod

Risiko/fordele vurdering: Det samlede blodtab vil, afhængig af behandlingstildeling, være mellem 330 ml og 510 ml gennem hele undersøgelsesperioden på 4 - 5 uger. Denne mængde venøst ​​blod anses for at være acceptabel i denne raske befolkning. Blodprøveprocedurer kan forårsage mild og forbigående smerte. Et mindre hæmatom kan forekomme på stedet for nåleindføringer. Blødningstidssnit kan efterlade små vedvarende ar. Administration af undersøgelseslægemidlerne, især som tredobbelt kombination i 5 dage, resulterer i forbigående hypokoagulabilitet og kan forårsage åbenlys eller okkult blødning. Risikoen anses for lav hos de raske forsøgspersoner, der undersøges. Kontinuerlig overvågning af sikkerhedsparametre (hæmoglobin, hæmatokrit, trombocyttal, koagulation) og overvågning af den overordnede status vil blive udført under forsøgets deltagelse. Forsøgspersonerne vil blive instrueret i at undgå kraftig fysisk træning og håndtering af farligt maskineri under undersøgelsesdeltagelsen. ASA, dabigatran og rivaroxaban kan forårsage gastrointestinalt ubehag. Andre bivirkninger er sjældne.

Kombinationen af ​​disse nye antikoagulantia (dabigatran, rivaroxaban, ticagrelor) er ikke blevet undersøgt indtil videre. Udførelse af denne undersøgelse i en sund befolkning begrænser den potentielle blødningsrisiko rapporteret fra lægemiddelinteraktioner og nedsat lever- eller nyrefunktion, hvilket kan påvirke forsøgsprodukternes farmakokinetik og dynamik.

Denne undersøgelse kan give information om hæmostatisk systemaktivering in vivo under tripelbehandling med antitrombotiske lægemidler, som er indiceret til patienter med AF og ACS. Resultaterne af denne undersøgelse kan give doseringsvejledning til risikoreduktion af patienter med ACS og AF.