Terapia Tríplice Antitrombótica em Humanos

Fundamento: A síndrome coronariana aguda (SCA) é uma complicação da doença arterial coronariana (DAC) e está associada ao aumento da mortalidade. A terapia antiplaquetária dupla de ácido acetilsalicílico (AAS) com antagonistas dos receptores P2Y12, como o clopidogrel, é fundamental no tratamento de pacientes com DAC avançada. Devido ao atraso no início da ação, variabilidade interindividual ou resistência ao clopidogrel, diferentes inibidores da agregação plaquetária foram desenvolvidos. O ticagrelor é um antagonista reversível do receptor P2Y12 com eficácia superior ao clopidogrel na prevenção de morte cardiovascular nesses pacientes.

A fibrilação atrial (FA) também está associada a eventos tromboembólicos e mortalidade substancial. Além dos antagonistas da vitamina K (AVK, fenprocumon) para prevenção de AVC em pacientes com FA, o inibidor direto do fator Xa rivaroxabana e o inibidor direto da trombina dabigatrana receberam recentemente aprovação para tratamento profilático de pacientes com FA não valvular.

No entanto, há falta de dados de eficácia ou segurança para o impacto combinado de drogas antitrombóticas em pacientes que necessitam de profilaxia tromboembólica arterial e venosa devido às suas comorbidades subjacentes.

Objetivos do estudo: Avaliar o efeito do ticagrelor + AAS em combinação com dabigatrana, rivaroxabana ou femprocumona no estado estacionário sobre marcadores de ativação da coagulação. Os efeitos na ativação da coagulação também serão estudados após dose única de dabigatrana, rivaroxabana ou ticagrelor e em um INR terapêutico de femprocumon.

Desenho do estudo: Um estudo de centro único, prospectivo, randomizado, controlado, cego para analistas em três grupos paralelos. Os indivíduos receberão ticagrelor + AAS em combinação com dabigatrana (tratamento A), rivaroxabana (tratamento B) ou fenprocumon (tratamento C). Todos os IMPs serão administrados em doses indicadas para prevenção de AVC em FA ou ACS. Marcadores de geração de trombina e ativação plaquetária serão estudados no sangue venoso onde a coagulação está em estado de repouso e no sangue derramado onde o sistema de coagulação é ativado na microvasculatura in vivo: fragmento de protrombina 1+2 (F1+2), trombina-anti- trombina (TAT), β-tromboglobulina (β-TG), D-dímero, tromboxano B2 (TxB2), ligando CD40 (CD40L), p-selectina. Além disso, o potencial de trombina endógena (ETP), inibição da atividade do fator Xa, tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT), tempo de protrombina (PT), Biophen® e Hemoclot® serão avaliados em sangue venoso.

População do estudo: Um total de 60 voluntários saudáveis, não fumantes e livres de drogas serão incluídos neste estudo e randomizados em um dos três grupos balanceados (tratamento A, B e C; n = 20 por grupo).

Principais variáveis ​​de resultado: β-TG, F1+2 e TAT no sangue derramado

Variáveis ​​de resultado adicionais:

• D-dímero, TxB2, CD40L e p-selectina no sangue derramado
• β-TG, F1+2, TAT, D-Dimer, TxB2, CD40L, p-Selectin, ETP, aPTT, PT, inibição do fator Xa, Biophen® e Hemoclot® no sangue venoso

Avaliação de risco/benefício: A perda total de sangue será, dependendo da alocação do tratamento, entre 330 ml e 510 ml durante todo o período de estudo de 4 a 5 semanas. Esta quantidade de sangue venoso é considerada aceitável nesta população saudável. Os procedimentos de coleta de sangue podem causar dor leve e transitória. Um pequeno hematoma pode ocorrer no local das inserções da agulha. As incisões de tempo de sangramento podem deixar pequenas cicatrizes persistentes. A administração dos medicamentos do estudo, em particular como combinação tripla por 5 dias, resulta em hipocoagulabilidade transitória e pode causar sangramento evidente ou oculto. O risco é considerado baixo nos indivíduos saudáveis ​​em estudo. O monitoramento contínuo dos parâmetros de segurança (hemoglobina, hematócrito, contagem de plaquetas, coagulação) e a vigilância do estado geral serão realizados durante a participação no estudo. Os indivíduos serão instruídos a evitar exercícios físicos vigorosos e manuseio de máquinas perigosas durante a participação no estudo. AAS, dabigatrana e rivaroxabana podem causar desconforto gastrointestinal. Outros efeitos colaterais são raros.

A combinação desses novos anticoagulantes (dabigatrana, rivaroxabana, ticagrelor) não foi investigada até o momento. A realização deste estudo em uma população saudável limita o potencial risco de sangramento relatado por interações medicamentosas e insuficiência hepática ou renal, o que pode influenciar a farmacocinética e a dinâmica dos produtos sob investigação.

Este estudo pode fornecer informações sobre a ativação do sistema hemostático in vivo durante o tratamento triplo com drogas antitrombóticas, indicado para pacientes com FA e SCA. Os resultados deste estudo podem fornecer orientações de dosagem para redução do risco de pacientes com SCA e FA.