Antitrombotisk trippelterapi hos människor

Bakgrund: Det akuta kranskärlssyndromet (ACS) är en komplikation av kranskärlssjukdom (CAD) och associerad med ökad dödlighet. Dubbel trombocythämmande behandling av acetylsalicylsyra (ASA) med P2Y12-receptorantagonister såsom klopidogrel är en hörnsten i behandlingen av patienter med avancerad CAD. På grund av fördröjd insättande av verkan, interindividuell variation eller resistens mot klopidogrel har olika trombocytaggregationshämmare utvecklats. Ticagrelor är en reversibel P2Y12-receptorantagonist med överlägsen effekt jämfört med klopidogrel för att förhindra kardiovaskulär död hos dessa patienter.

Förmaksflimmer (AF) är också associerat med tromboemboliska händelser och betydande dödlighet. Förutom vitamin K-antagonister (VKA, phenprocoumon) för förebyggande av stroke hos patienter med AF, har den direkta faktor Xa-hämmaren rivaroxaban och den direkta trombinhämmaren dabigatran nyligen fått godkännande för profylaktisk behandling av patienter med icke-valvulär AF.

Det saknas dock effekt- eller säkerhetsdata för den kombinerade effekten av antitrombotiska läkemedel hos patienter som behöver arteriell och venös tromboembolisk profylax på grund av deras underliggande komorbiditeter.

Studiens mål: Att utvärdera effekten av ticagrelor + ASA i kombination med dabigatran, rivaroxaban eller fenprocoumon vid steady state på markörer för koagulationsaktivering. Effekterna på koagulationsaktivering kommer också att studeras efter en engångsdos av dabigatran, rivaroxaban eller ticagrelor och vid en terapeutisk INR av fenprokumon.

Studiedesign: En encenter, prospektiv, randomiserad, kontrollerad, analytikerblindad studie i tre parallella grupper. Försökspersoner kommer att få ticagrelor + ASA i kombination med dabigatran (behandling A), rivaroxaban (behandling B) eller fenprokumon (behandling C). Alla IMPs kommer att administreras i doser indikerade för förebyggande av stroke vid AF eller ACS. Markörer på trombingenerering och trombocytaktivering kommer att studeras i venöst blod där koagulationen är i vilande tillstånd och i utgjutet blod där koaguleringssystemet aktiveras i mikrovaskulaturen in vivo: protrombinfragment 1+2 (F1+2), trombin-anti- trombin (TAT), p-tromboglobulin (p-TG), D-dimer, tromboxan B2 (TxB2), CD40-ligand (CD40L), p-selektin. Vidare kommer den endogena trombinpotentialen (ETP), hämning av faktor Xa-aktivitet, aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT), protrombintid (PT), Biophen® och Hemoclot® att bedömas i venöst blod.

Studiepopulation: Totalt 60 friska, rökfria och drogfria frivilliga män kommer att inkluderas i denna studie och randomiseras till en av tre balanserade grupper (behandling A, B och C; n = 20 per grupp).

Huvudutfallsvariabler: β-TG, F1+2 och TAT i utgjutet blod

Ytterligare resultatvariabler:

• D-Dimer, TxB2, CD40L och p-Selectin i utgjutet blod
• β-TG, F1+2, TAT, D-Dimer, TxB2, CD40L, p-Selectin, ETP, aPTT, PT, hämning av faktor Xa, Biophen® och Hemoclot® i venöst blod

Risk/nyttabedömning: Total blodförlust kommer, beroende på behandlingsfördelning, att vara mellan 330 ml och 510 ml under hela studieperioden på 4 - 5 veckor. Denna mängd venöst blod anses vara acceptabel i denna friska population. Blodprovsprocedurer kan orsaka mild och övergående smärta. Ett mindre hematom kan uppstå vid platsen för nålinsättningar. Blödningstidssnitt kan lämna små ihållande ärr. Administrering av studieläkemedlen, i synnerhet som trippelkombination under 5 dagar, resulterar i övergående hypokoagulabilitet och kan orsaka öppen eller ockult blödning. Risken anses låg hos de friska försökspersonerna som studeras. Kontinuerlig övervakning av säkerhetsparametrar (hemoglobin, hematokrit, trombocytantal, koagulation) och övervakning av det övergripande tillståndet kommer att utföras under studiedeltagandet. Försökspersonerna kommer att instrueras att undvika kraftig fysisk träning och hantering av farliga maskiner under studiedeltagandet. ASA, dabigatran och rivaroxaban kan orsaka gastrointestinala besvär. Andra biverkningar är sällsynta.

Kombinationen av dessa nya antikoagulantia (dabigatran, rivaroxaban, ticagrelor) har ännu inte undersökts. Genom att genomföra denna studie i en frisk population begränsas den potentiella blödningsrisk som rapporterats från läkemedelsinteraktioner och nedsatt lever- eller njurfunktion, vilket kan påverka farmakokinetiken och -dynamiken hos undersökningsprodukterna.

Denna studie kan ge information om hemostatisk systemaktivering in vivo under trippelbehandling med antitrombotiska läkemedel, vilket är indicerat för patienter med AF och ACS. Resultaten av denna studie kan ge doseringsvägledning för riskminskning av patienter med ACS och AF.