Antitrombotische drievoudige therapie bij mensen

Achtergrond: Het acuut coronair syndroom (ACS) is een complicatie van coronaire hartziekte (CAD) en gaat gepaard met een verhoogde mortaliteit. Dubbele plaatjesaggregatieremmende therapie van acetylsalicylzuur (ASA) met P2Y12-receptorantagonisten zoals clopidogrel is een hoeksteen bij de behandeling van patiënten met gevorderde CAD. Vanwege een vertraagde werking, interindividuele variabiliteit of resistentie tegen clopidogrel zijn er verschillende bloedplaatjesaggregatieremmers ontwikkeld. Ticagrelor is een reversibele P2Y12-receptorantagonist met een superieure werkzaamheid in vergelijking met clopidogrel bij de preventie van cardiovasculaire dood bij deze patiënten.

Boezemfibrilleren (AF) wordt ook in verband gebracht met trombo-embolische voorvallen en aanzienlijke mortaliteit. Naast vitamine K-antagonisten (VKA, fenprocoumon) voor beroertepreventie bij patiënten met AF, zijn de directe factor Xa-remmer rivaroxaban en de directe trombineremmer dabigatran onlangs goedgekeurd voor profylactische behandeling van patiënten met niet-valvulair AF.

Er is echter een gebrek aan werkzaamheids- of veiligheidsgegevens voor het gecombineerde effect van antitrombotica bij patiënten die arteriële en veneuze trombo-embolische profylaxe nodig hebben vanwege hun onderliggende comorbiditeit.

Onderzoeksdoelstellingen: Het evalueren van het effect van ticagrelor + ASA in combinatie met dabigatran, rivaroxaban of fenprocoumon bij steady-state op markers van stollingsactivatie. De effecten op de stollingsactivatie zullen ook bestudeerd worden na een enkele dosis dabigatran, rivaroxaban of ticagrelor en bij een therapeutische INR van fenprocoumon.

Onderzoeksopzet: een single-center, prospectief, gerandomiseerd, gecontroleerd, door analisten geblindeerd onderzoek in drie parallelle groepen. Proefpersonen krijgen ticagrelor + ASA in combinatie met dabigatran (behandeling A), rivaroxaban (behandeling B) of fenprocoumon (behandeling C). Alle IMP's zullen worden toegediend in doses die zijn geïndiceerd voor beroertepreventie bij AF of ACS. Markers op trombinegeneratie en bloedplaatjesactivering zullen bestudeerd worden in veneus bloed waar de stolling in rusttoestand is en in vergoten bloed waar het stollingssysteem geactiveerd is in de microvasculatuur in vivo: protrombinefragment 1+2 (F1+2), trombine-anti- trombine (TAT), β-tromboglobuline (β-TG), D-dimeer, tromboxaan B2 (TxB2), CD40-ligand (CD40L), p-selectine. Verder zullen het endogene trombinepotentieel (ETP), remming van factor Xa-activiteit, geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), protrombinetijd (PT), Biophen® en Hemoclot® worden beoordeeld in veneus bloed.

Studiepopulatie: In totaal zullen 60 gezonde, niet-rokende en drugsvrije mannelijke vrijwilligers deelnemen aan deze studie en gerandomiseerd worden in één van de drie evenwichtige groepen (behandeling A, B en C; n = 20 per groep).

Belangrijkste uitkomstvariabelen: β-TG, F1+2 en TAT in vergoten bloed

Aanvullende uitkomstvariabelen:

• D-dimeer, TxB2, CD40L en p-selectine in vergoten bloed
• β-TG, F1+2, TAT, D-dimeer, TxB2, CD40L, p-selectine, ETP, aPTT, PT, remming van factor Xa, Biophen® en Hemoclot® in veneus bloed

Risico-/batenanalyse: Het totale bloedverlies zal, afhankelijk van de behandelingstoewijzing, tussen 330 ml en 510 ml zijn gedurende de gehele onderzoeksperiode van 4 - 5 weken. Deze hoeveelheid veneus bloed wordt bij deze gezonde populatie als acceptabel beschouwd. Bloedafnameprocedures kunnen milde en voorbijgaande pijn veroorzaken. Op de plaats waar de naald is ingebracht kan een klein hematoom ontstaan. Incisies met een bloedingstijd kunnen kleine, hardnekkige littekens achterlaten. Toediening van de onderzoeksgeneesmiddelen, in het bijzonder als drievoudige combinatie gedurende 5 dagen, resulteert in voorbijgaande hypocoagulabiliteit en kan openlijke of occulte bloedingen veroorzaken. Het risico wordt als laag beschouwd bij de gezonde proefpersonen die worden bestudeerd. Tijdens de deelname aan het onderzoek zullen de veiligheidsparameters (hemoglobine, hematocriet, aantal bloedplaatjes, coagulatie) en de algehele status continu worden gecontroleerd. Proefpersonen zullen worden geïnstrueerd om zware lichamelijke inspanning en het hanteren van gevaarlijke machines tijdens deelname aan de studie te vermijden. ASA, dabigatran en rivaroxaban kunnen gastro-intestinaal ongemak veroorzaken. Andere bijwerkingen zijn zeldzaam.

De combinatie van deze nieuwe antistollingsmiddelen (dabigatran, rivaroxaban, ticagrelor) is tot nu toe niet onderzocht. Het uitvoeren van deze studie in een gezonde populatie beperkt het potentiële bloedingsrisico dat wordt gerapporteerd door geneesmiddelinteracties en verminderde lever- of nierfunctie, wat de farmacokinetiek en -dynamiek van de onderzoeksproducten kan beïnvloeden.

Deze studie kan informatie verschaffen over de activering van het hemostatische systeem in vivo tijdens een drievoudige behandeling met antitrombotica, die geïndiceerd is voor patiënten met AF en ACS. De resultaten van deze studie kunnen doseringsrichtlijnen bieden voor risicovermindering van patiënten met ACS en AF.