Antitromboottinen kolmoisterapia ihmisillä

Taustaa: Akuutti sepelvaltimotauti (ACS) on sepelvaltimotaudin (CAD) komplikaatio ja liittyy lisääntyneeseen kuolleisuuteen. Asetyylisalisyylihapon (ASA) ja P2Y12-reseptorin salpaajien, kuten klopidogreelin, kaksoisverihiutaleiden vastainen hoito on kulmakivi hoidettaessa potilaita, joilla on pitkälle edennyt sepelvaltimotauti. Viivästyneen vaikutuksen alkamisen, yksilöiden välisen vaihtelun tai klopidogreelin vastustuskyvyn vuoksi on kehitetty erilaisia ​​verihiutaleiden aggregaation estäjiä. Tikagrelor on reversiibeli P2Y12-reseptorin salpaaja, jonka teho on parempi kuin klopidogreeli näiden potilaiden kardiovaskulaarisen kuoleman ehkäisyssä.

Eteisvärinä (AF) liittyy myös tromboembolisiin tapahtumiin ja huomattavaan kuolleisuuteen. K-vitamiiniantagonistien (VKA, fenprokumoni) lisäksi aivohalvauksen ehkäisyyn AF-potilailla suora tekijä Xa:n estäjä rivaroksabaani ja suora trombiinin estäjä dabigatraani ovat äskettäin saaneet hyväksynnän ei-läppäpäistävyyttä sairastavien potilaiden ennaltaehkäisevään hoitoon.

Antitromboottisten lääkkeiden yhteisvaikutuksesta potilailla, jotka tarvitsevat valtimoiden ja laskimoiden tromboembolista estohoitoa taustalla olevien samanaikaisten sairauksien vuoksi, ei kuitenkaan ole tietoa tehosta tai turvallisuudesta.

Tutkimuksen tavoitteet: Arvioida tikagrelorin + ASA:n vaikutusta yhdessä dabigatraanin, rivaroksabaanin tai fenprokumonin kanssa vakaassa tilassa hyytymisaktivaatiomarkkereihin. Vaikutuksia hyytymisen aktivaatioon tutkitaan myös dabigatraanin, rivaroksabaanin tai tikagrelorin kerta-annoksen jälkeen ja fenprokumonin terapeuttisella INR-arvolla.

Tutkimussuunnitelma: Yhden keskuksen, prospektiivinen, satunnaistettu, kontrolloitu, analyytikkosokkoutettu tutkimus kolmessa rinnakkaisessa ryhmässä. Koehenkilöt saavat tikagreloria + ASA:ta yhdessä dabigatraanin (hoito A), rivaroksabaanin (hoito B) tai fenprokumonin (hoito C) kanssa. Kaikki IMP:t annetaan annoksilla, jotka on tarkoitettu aivohalvauksen ehkäisyyn AF:ssä tai ACS:ssä. Trombiinin muodostumisen ja verihiutaleiden aktivoitumisen markkereita tutkitaan laskimoveressä, jossa koagulaatio on levossa, ja vuodatusta verestä, jossa hyytymisjärjestelmä aktivoituu mikrovaskulaarisessa in vivo: protrombiinifragmentti 1+2 (F1+2), trombiini-anti- trombiini (TAT), p-tromboglobuliini (p-TG), D-dimeeri, tromboksaani B2 (TxB2), CD40-ligandi (CD40L), p-selektiini. Lisäksi laskimoverestä arvioidaan endogeeninen trombiinipotentiaali (ETP), tekijä Xa:n aktiivisuuden esto, aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT), protrombiiniaika (PT), Biophen® ja Hemoclot®.

Tutkimuspopulaatio: Yhteensä 60 tervettä, tupakoimatonta ja huumeetonta miespuolista vapaaehtoista otetaan mukaan tähän tutkimukseen ja satunnaistetaan yhteen kolmesta tasapainoisesta ryhmästä (hoito A, B ja C; n = 20 per ryhmä).

Tärkeimmät tulosmuuttujat: β-TG, F1+2 ja TAT vuodatetussa veressä

Muita tulosmuuttujia:

• D-dimeeri, TxB2, CD40L ja p-selektiini vuodatetussa veressä
• β-TG, F1+2, TAT, D-dimeeri, TxB2, CD40L, p-selektiini, ETP, aPTT, PT, tekijä Xa, Biophen® ja Hemoclot® esto laskimoveressä

Riski-hyötyarvio: Kokonaisverenmenetys on hoidon allokaatiosta riippuen 330–510 ml koko 4–5 viikon tutkimusjakson ajan. Tätä laskimoveren määrää pidetään hyväksyttävänä tässä terveessä populaatiossa. Verinäytteenottotoimenpiteet voivat aiheuttaa lievää ja ohimenevää kipua. Pieni hematooma voi esiintyä neulan työntökohdassa. Verenvuotoajan viillot voivat jättää pieniä pysyviä arpia. Tutkimuslääkkeiden antaminen, erityisesti kolminkertaisena yhdistelmänä 5 päivän ajan, johtaa ohimenevään hypokoagulaatioon ja voi aiheuttaa ilmeistä tai piilevää verenvuotoa. Riskiä pidetään pienenä tutkittavilla terveillä koehenkilöillä. Turvallisuusparametrien (hemoglobiini, hematokriitti, verihiutaleiden määrä, koagulaatio) jatkuvaa seurantaa ja yleistilan seurantaa suoritetaan tutkimukseen osallistumisen aikana. Koehenkilöitä opastetaan välttämään voimakasta fyysistä harjoittelua ja vaarallisten koneiden käsittelyä tutkimukseen osallistumisen aikana. ASA, dabigatraani ja rivaroksabaani voivat aiheuttaa maha-suolikanavan epämukavuutta. Muut sivuvaikutukset ovat harvinaisia.

Näiden uusien antikoagulanttien (dabigatraani, rivaroksabaani, tikagrelori) yhdistelmää ei ole toistaiseksi tutkittu. Tämän tutkimuksen suorittaminen terveellä väestöllä rajoittaa mahdollista verenvuotoriskiä, ​​joka on raportoitu lääkkeiden yhteisvaikutuksista ja maksan tai munuaisten vajaatoiminnasta, mikä voi vaikuttaa tutkimustuotteiden farmakokinetiikkaan ja -dynamiikkaan.

Tämä tutkimus voi antaa tietoa hemostaattisen järjestelmän aktivoinnista in vivo kolminkertaisen hoidon aikana antitromboottisilla lääkkeillä, mikä on tarkoitettu potilaille, joilla on AF ja ACS. Tämän tutkimuksen tulokset voivat tarjota annosohjeita ACS- ja AF-potilaiden riskin vähentämiseksi.