Antitrombotická trojitá terapie u lidí

Východiska:Akutní koronární syndrom (AKS) je komplikací ischemické choroby srdeční (CAD) a je spojena se zvýšenou mortalitou. Duální protidestičková léčba kyselinou acetylsalicylovou (ASA) s antagonisty receptoru P2Y12, jako je klopidogrel, je základním kamenem léčby pacientů s pokročilou ICHS. V důsledku opožděného nástupu účinku, interindividuální variability nebo rezistence na klopidogrel byly vyvinuty různé inhibitory agregace krevních destiček. Ticagrelor je reverzibilní antagonista receptoru P2Y12 s vyšší účinností ve srovnání s klopidogrelem v prevenci kardiovaskulární smrti u těchto pacientů.

Fibrilace síní (AF) je také spojena s tromboembolickými příhodami a významnou mortalitou. Vedle antagonistů vitaminu K (VKA, fenprokumon) pro prevenci cévní mozkové příhody u pacientů s FS byly nedávno schváleny k profylaktické léčbě pacientů s nevalvulární FS přímý inhibitor faktoru Xa rivaroxaban a přímý inhibitor trombinu dabigatran.

Existuje však nedostatek údajů o účinnosti nebo bezpečnosti pro kombinovaný účinek antitrombotik u pacientů vyžadujících arteriální a venózní tromboembolickou profylaxi kvůli jejich základním komorbiditám.

Cíle studie: Zhodnotit účinek tikagreloru + ASA v kombinaci s dabigatranem, rivaroxabanem nebo fenprokumonem v ustáleném stavu na markery aktivace koagulace. Účinky na aktivaci koagulace budou také studovány po jednorázové dávce dabigatranu, rivaroxabanu nebo tikagreloru a při terapeutickém INR fenprokumonu.

Design studie: Jednocentrická, prospektivní, randomizovaná, kontrolovaná, analytiky zaslepená studie ve třech paralelních skupinách. Subjekty budou dostávat tikagrelor + ASA v kombinaci s dabigatranem (léčba A), rivaroxabanem (léčba B) nebo fenprokumonem (léčba C). Všechny IMP budou podávány v dávkách indikovaných pro prevenci mrtvice u AF nebo AKS. Markery tvorby trombinu a aktivace krevních destiček budou studovány v žilní krvi, kde je koagulace v klidovém stavu, a ve vylité krvi, kde je srážecí systém aktivován v mikrovaskulatuře in vivo: protrombinový fragment 1+2 (F1+2), trombin-anti- trombin (TAT), β-tromboglobulin (β-TG), D-dimer, tromboxan B2 (TxB2), CD40 ligand (CD40L), p-Selectin. Dále bude v žilní krvi hodnocen endogenní trombinový potenciál (ETP), inhibice aktivity faktoru Xa, aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT), protrombinový čas (PT), Biophen® a Hemoclot®.

Populace ve studii: Do této studie bude zařazeno celkem 60 zdravých, nekuřáckých a bezdrogových mužských dobrovolníků, kteří budou randomizováni do jedné ze tří vyvážených skupin (léčba A, B a C; n = 20 na skupinu).

Hlavní výsledné proměnné: β-TG, F1+2 a TAT v prolité krvi

Další proměnné výsledku:

• D-Dimer, TxB2, CD40L a p-Selectin v prolité krvi
• β-TG, F1+2, TAT, D-Dimer, TxB2, CD40L, p-Selectin, ETP, aPTT, PT, inhibice faktoru Xa, Biophen® a Hemoclot® v žilní krvi

Posouzení rizika/přínosu: Celková ztráta krve bude, v závislosti na přidělení léčby, mezi 330 ml a 510 ml po celou dobu studie 4 - 5 týdnů. Toto množství žilní krve je u této zdravé populace považováno za přijatelné. Postupy odběru krve mohou způsobit mírnou a přechodnou bolest. V místě vpichu jehly se může objevit menší hematom. Incize po dobu krvácení mohou zanechat malé přetrvávající jizvy. Podávání studovaných léčiv, zejména jako trojkombinace po dobu 5 dnů, vede k přechodné hypokoagulaci a může způsobit zjevné nebo skryté krvácení. Riziko je považováno za nízké u zdravých subjektů ve studii. Během účasti ve studii bude prováděno kontinuální monitorování bezpečnostních parametrů (hemoglobin, hematokrit, počet trombocytů, koagulace) a sledování celkového stavu. Subjekty budou instruovány, aby se během účasti ve studii vyhýbaly intenzivnímu fyzickému cvičení a manipulaci s nebezpečnými stroji. ASA, dabigatran a rivaroxaban mohou způsobit gastrointestinální potíže. Jiné nežádoucí účinky jsou vzácné.

Kombinace těchto nových antikoagulancií (dabigatran, rivaroxaban, tikagrelor) nebyla dosud zkoumána. Provedení této studie na zdravé populaci omezuje potenciální riziko krvácení hlášené z lékových interakcí a zhoršené funkce jater nebo ledvin, které může ovlivnit farmakokinetiku a dynamiku zkoumaných produktů.

Tato studie může poskytnout informace o aktivaci hemostatického systému in vivo během trojnásobné léčby antitrombotiky, která je indikována u pacientů s FS a AKS. Výsledky této studie mohou poskytnout vodítko pro dávkování pro snížení rizika u pacientů s AKS a FS.