Potrójna terapia przeciwzakrzepowa u ludzi

Wstęp:Ostry zespół wieńcowy (ACS) jest powikłaniem choroby wieńcowej (CAD) i wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością. Podwójna terapia przeciwpłytkowa kwasem acetylosalicylowym (ASA) z antagonistami receptora P2Y12, takimi jak klopidogrel, jest kamieniem węgielnym w leczeniu pacjentów z zaawansowaną chorobą wieńcową. Ze względu na opóźniony początek działania, zmienność osobniczą lub oporność na klopidogrel opracowano różne inhibitory agregacji płytek krwi. Tikagrelor jest odwracalnym antagonistą receptora P2Y12 o większej skuteczności niż klopidogrel w zapobieganiu zgonom sercowo-naczyniowym u tych pacjentów.

Migotanie przedsionków (AF) jest również związane z incydentami zakrzepowo-zatorowymi i znaczną śmiertelnością. Oprócz antagonistów witaminy K (VKA, fenprokumon) w prewencji udaru mózgu u pacjentów z AF, w ostatnim czasie zarejestrowano bezpośredni inhibitor czynnika Xa, riwaroksaban, oraz bezpośredni inhibitor trombiny, dabigatran, do profilaktycznego leczenia pacjentów z niezastawkowym AF.

Brakuje jednak danych dotyczących skuteczności lub bezpieczeństwa łącznego wpływu leków przeciwzakrzepowych u pacjentów wymagających profilaktyki tętniczej i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej ze względu na choroby współistniejące.

Cele badania: Ocena wpływu tikagreloru + ASA w skojarzeniu z dabigatranem, rywaroksabanem lub fenprokumonem w stanie stacjonarnym na markery aktywacji układu krzepnięcia. Wpływ na aktywację układu krzepnięcia będzie również badany po podaniu pojedynczej dawki dabigatranu, rywaroksabanu lub tikagreloru oraz przy terapeutycznym INR fenprokumonu.

Projekt badania: Jednoośrodkowe, prospektywne, randomizowane, kontrolowane, zaślepione przez analityków badanie w trzech równoległych grupach. Pacjenci otrzymają tikagrelor + ASA w połączeniu z dabigatranem (leczenie A), rywaroksabanem (leczenie B) lub fenprokumonem (leczenie C). Wszystkie IMP będą podawane w dawkach wskazanych do zapobiegania udarom w AF lub OZW. Markery generacji trombiny i aktywacji płytek będą badane we krwi żylnej, w której układ krzepnięcia jest w stanie spoczynku, oraz w krwi rozlanej, w której aktywowany jest układ krzepnięcia w mikrokrążeniu in vivo: fragment protrombiny 1+2 (F1+2), antytrombina-anty- trombina (TAT), β-tromboglobulina (β-TG), D-Dimer, tromboksan B2 (TxB2), ligand CD40 (CD40L), p-selektyna. Ponadto we krwi żylnej oceniany będzie endogenny potencjał trombiny (ETP), hamowanie aktywności czynnika Xa, czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT), czas protrombinowy (PT), Biophen® i Hemoclot®.

Badana populacja: Łącznie 60 zdrowych, niepalących i nie zażywających narkotyków ochotników płci męskiej zostanie włączonych do tego badania i losowo przydzielonych do jednej z trzech zrównoważonych grup (leczenie A, B i C; n = 20 na grupę).

Główne zmienne wyniku: β-TG, F1+2 i TAT w przelanej krwi

Dodatkowe zmienne wynikowe:

• D-Dimer, TxB2, CD40L i p-selektyna w przelanej krwi
• β-TG, F1+2, TAT, D-Dimer, TxB2, CD40L, p-selektyna, ETP, aPTT, PT, hamowanie czynnika Xa, Biophen® i Hemoclot® we krwi żylnej

Ocena ryzyka i korzyści: Całkowita utrata krwi wyniesie, w zależności od przydziału leczenia, od 330 ml do 510 ml przez cały okres badania wynoszący 4–5 tygodni. Taka ilość krwi żylnej jest uważana za dopuszczalną w tej zdrowej populacji. Procedury pobierania krwi mogą powodować łagodny i przejściowy ból. W miejscu wkłucia igły może wystąpić niewielki krwiak. Nacięcia w czasie krwawienia mogą pozostawiać małe trwałe blizny. Podawanie badanych leków, w szczególności w potrójnej kombinacji przez 5 dni, powoduje przejściową hipokoagulację i może powodować jawne lub utajone krwawienie. Ryzyko uważa się za niskie u zdrowych osób objętych badaniem. Podczas udziału w badaniu prowadzone będzie ciągłe monitorowanie parametrów bezpieczeństwa (hemoglobina, hematokryt, liczba płytek krwi, krzepnięcie) oraz nadzór nad ogólnym stanem. Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby unikali intensywnych ćwiczeń fizycznych i obsługi niebezpiecznych maszyn podczas udziału w badaniu. ASA, dabigatran i rywaroksaban mogą powodować dolegliwości żołądkowo-jelitowe. Inne działania niepożądane występują rzadko.

Połączenie tych nowych antykoagulantów (dabigatran, rywaroksaban, tikagrelor) nie było dotychczas badane. Przeprowadzenie tego badania na zdrowej populacji ogranicza potencjalne ryzyko krwawienia zgłaszane w wyniku interakcji lekowych oraz zaburzeń czynności wątroby lub nerek, które mogą wpływać na farmakokinetykę i dynamikę badanych produktów.

Badanie to może dostarczyć informacji na temat aktywacji układu hemostatycznego in vivo podczas potrójnej terapii lekami przeciwzakrzepowymi, która jest wskazana u pacjentów z AF i OZW. Wyniki tego badania mogą dostarczyć wskazówek dotyczących dawkowania w celu zmniejszenia ryzyka u pacjentów z OZW i AF.