Antitrombotisk trippelterapi hos mennesker

Bakgrunn: Det akutte koronarsyndromet (ACS) er en komplikasjon av koronararteriesykdom (CAD) og assosiert med økt dødelighet. Dobbel antiplatebehandling av acetylsalisylsyre (ASA) med P2Y12-reseptorantagonister som klopidogrel er en hjørnestein i behandlingen av pasienter med avansert CAD. På grunn av forsinket virkningsstart, interindividuell variasjon eller resistens mot klopidogrel, er det utviklet forskjellige blodplateaggregasjonshemmere. Ticagrelor er en reversibel P2Y12-reseptorantagonist med overlegen effekt sammenlignet med klopidogrel i forebygging av kardiovaskulær død hos disse pasientene.

Atrieflimmer (AF) er også assosiert med tromboemboliske hendelser og betydelig dødelighet. Ved siden av vitamin K-antagonister (VKA, phenprocoumon) for slagforebygging hos pasienter med AF, har den direkte faktor Xa-hemmeren rivaroxaban og den direkte trombinhemmeren dabigatran nylig fått godkjenning for profylaktisk behandling av pasienter med ikke-valvulær AF.

Imidlertid er det mangel på effekt- eller sikkerhetsdata for den kombinerte effekten av antitrombotiske legemidler hos pasienter som trenger arteriell og venøs tromboembolisk profylakse på grunn av deres underliggende komorbiditeter.

Studiemål: Å evaluere effekten av ticagrelor + ASA i kombinasjon med dabigatran, rivaroksaban eller fenprokumon ved steady state på markører for koagulasjonsaktivering. Effektene på koagulasjonsaktivering vil også bli studert etter en enkeltdose av dabigatran, rivaroksaban eller ticagrelor og ved en terapeutisk INR av fenprokumon.

Studiedesign: En enkeltsenter, prospektiv, randomisert, kontrollert, analytiker-blindet studie i tre parallelle grupper. Pasienter vil få ticagrelor + ASA i kombinasjon med dabigatran (behandling A), rivaroksaban (behandling B) eller fenprokumon (behandling C). Alle IMPs vil bli administrert i doser indisert for slagforebygging ved AF eller ACS. Markører på trombingenerering og blodplateaktivering vil bli studert i venøst ​​blod hvor koagulasjonen er i hviletilstand og i utgytt blod hvor koagulasjonssystemet aktiveres i mikrovaskulaturen in vivo: protrombinfragment 1+2 (F1+2), trombin-anti- trombin (TAT), β-tromboglobulin (β-TG), D-Dimer, tromboksan B2 (TxB2), CD40 ligand (CD40L), p-Selectin. Videre vil det endogene trombinpotensialet (ETP), hemming av faktor Xa-aktivitet, aktivert partiell tromboplastintid (aPTT), protrombintid (PT), Biophen® og Hemoclot® bli vurdert i venøst ​​blod.

Studiepopulasjon: Totalt 60 friske, røykfrie og rusfrie mannlige frivillige vil bli registrert i denne studien og randomisert i en av tre balanserte grupper (behandling A, B og C; n = 20 per gruppe).

Hovedutfallsvariabler: β-TG, F1+2 og TAT i utgytt blod

Ytterligere utfallsvariabler:

• D-Dimer, TxB2, CD40L og p-Selectin i utgytt blod
• β-TG, F1+2, TAT, D-Dimer, TxB2, CD40L, p-Selectin, ETP, aPTT, PT, hemming av faktor Xa, Biophen® og Hemoclot® i venøst ​​blod

Risiko/nyttevurdering: Totalt blodtap vil, avhengig av behandlingstildeling, være mellom 330 ml og 510 ml gjennom hele studieperioden på 4 - 5 uker. Denne mengden venøst ​​blod anses å være akseptabel i denne friske befolkningen. Blodprøveprosedyrer kan forårsake mild og forbigående smerte. Et mindre hematom kan oppstå på stedet for nåleinnsetting. Blødningstidssnitt kan etterlate små vedvarende arr. Administrering av studiemedikamentene, spesielt som trippelkombinasjon i 5 dager, resulterer i forbigående hypokoagulabilitet og kan forårsake åpenbar eller okkult blødning. Risikoen anses som lav hos de friske forsøkspersonene som studeres. Kontinuerlig overvåking av sikkerhetsparametere (hemoglobin, hematokritt, antall blodplater, koagulasjon) og overvåking av den generelle statusen vil bli utført under studiedeltakelsen. Forsøkspersonene vil bli instruert om å unngå kraftig fysisk trening og håndtering av farlige maskiner under studiedeltakelsen. ASA, dabigatran og rivaroksaban kan forårsake gastrointestinalt ubehag. Andre bivirkninger er sjeldne.

Kombinasjonen av disse nye antikoagulantene (dabigatran, rivaroksaban, ticagrelor) er ikke undersøkt så langt. Gjennomføring av denne studien i en frisk populasjon begrenser potensiell blødningsrisiko rapportert fra legemiddelinteraksjoner og nedsatt lever- eller nyrefunksjon, noe som kan påvirke farmakokinetikken og -dynamikken til undersøkelsesproduktene.

Denne studien kan gi informasjon om hemostatisk systemaktivering in vivo under trippelbehandling med antitrombotiske legemidler, som er indisert for pasienter med AF og ACS. Resultatene av denne studien kan gi doseringsveiledning for risikoreduksjon av pasienter med ACS og AF.