Antithrombotische Dreifachtherapie beim Menschen

Hintergrund: Das akute Koronarsyndrom (ACS) ist eine Komplikation der koronaren Herzkrankheit (KHK) und mit einer erhöhten Sterblichkeit verbunden. Die duale Thrombozytenaggregationshemmung von Acetylsalicylsäure (ASS) mit P2Y12-Rezeptorantagonisten wie Clopidogrel ist ein Eckpfeiler in der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittener KHK. Aufgrund des verzögerten Wirkungseintritts, der interindividuellen Variabilität oder der Resistenz gegenüber Clopidogrel wurden verschiedene Thrombozytenaggregationshemmer entwickelt. Ticagrelor ist ein reversibler P2Y12-Rezeptorantagonist mit überlegener Wirksamkeit im Vergleich zu Clopidogrel bei der Prävention des kardiovaskulären Todes bei diesen Patienten.

Vorhofflimmern (AF) ist auch mit thromboembolischen Ereignissen und erheblicher Sterblichkeit verbunden. Neben Vitamin-K-Antagonisten (VKA, Phenprocoumon) zur Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern erhielten kürzlich der direkte Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban und der direkte Thrombininhibitor Dabigatran die Zulassung zur prophylaktischen Behandlung von Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern.

Es fehlen jedoch Wirksamkeits- oder Sicherheitsdaten für die kombinierte Wirkung von Antithrombotika bei Patienten, die aufgrund ihrer zugrunde liegenden Komorbiditäten eine arterielle und venöse Thromboembolieprophylaxe benötigen.

Studienziele: Bewertung der Wirkung von Ticagrelor + ASS in Kombination mit Dabigatran, Rivaroxaban oder Phenprocoumon im Steady State auf Marker der Gerinnungsaktivierung. Die Auswirkungen auf die Gerinnungsaktivierung werden auch nach einer Einzeldosis von Dabigatran, Rivaroxaban oder Ticagrelor und bei einer therapeutischen INR von Phenprocoumon untersucht.

Studiendesign: Eine monozentrische, prospektive, randomisierte, kontrollierte, Analysten-verblindete Studie in drei parallelen Gruppen. Die Probanden erhalten Ticagrelor + ASS in Kombination mit Dabigatran (Behandlung A), Rivaroxaban (Behandlung B) oder Phenprocoumon (Behandlung C). Alle IMPs werden in Dosen verabreicht, die für die Schlaganfallprävention bei VHF oder ACS angezeigt sind. Marker für die Thrombinbildung und Thrombozytenaktivierung werden in venösem Blut untersucht, in dem sich die Gerinnung im Ruhezustand befindet, und in vergossenem Blut, in dem das Gerinnungssystem in der Mikrovaskulatur in vivo aktiviert ist: Prothrombinfragment 1+2 (F1+2), Thrombin-Anti- Thrombin (TAT), β-Thromboglobulin (β-TG), D-Dimer, Thromboxan B2 (TxB2), CD40-Ligand (CD40L), p-Selectin. Weiterhin werden das endogene Thrombinpotential (ETP), die Hemmung der Faktor-Xa-Aktivität, die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), die Prothrombinzeit (PT), Biophen® und Hemoclot® in venösem Blut bestimmt.

Studienpopulation: Insgesamt 60 gesunde, nicht rauchende und drogenfreie männliche Freiwillige werden in diese Studie aufgenommen und in eine von drei ausgewogenen Gruppen randomisiert (Behandlung A, B und C; n = 20 pro Gruppe).

Hauptergebnisvariablen: β-TG, F1+2 und TAT im vergossenen Blut

Zusätzliche Ergebnisvariablen:

• D-Dimer, TxB2, CD40L und p-Selectin in vergossenem Blut
• β-TG, F1+2, TAT, D-Dimer, TxB2, CD40L, p-Selectin, ETP, aPTT, PT, Hemmung von Faktor Xa, Biophen® und Hemoclot® in venösem Blut

Nutzen-Risiko-Bewertung: Der Gesamtblutverlust beträgt je nach Behandlungszuteilung zwischen 330 ml und 510 ml über den gesamten Studienzeitraum von 4 - 5 Wochen. Diese Menge an venösem Blut wird bei dieser gesunden Population als akzeptabel angesehen. Verfahren zur Blutentnahme können leichte und vorübergehende Schmerzen verursachen. An der Stelle der Nadeleinstiche kann ein kleines Hämatom auftreten. Blutungszeitinzisionen können kleine hartnäckige Narben hinterlassen. Die Verabreichung der Studienmedikamente, insbesondere als Dreifachkombination für 5 Tage, führt zu einer vorübergehenden Hypokoagulabilität und kann offene oder okkulte Blutungen verursachen. Das Risiko wird bei den untersuchten gesunden Probanden als gering angesehen. Während der Studienteilnahme erfolgt eine kontinuierliche Überwachung der Sicherheitsparameter (Hämoglobin, Hämatokrit, Thrombozytenzahl, Gerinnung) und Überwachung des Gesamtstatus. Die Probanden werden angewiesen, während der Studienteilnahme starke körperliche Betätigung und den Umgang mit gefährlichen Maschinen zu vermeiden. ASS, Dabigatran und Rivaroxaban können Magen-Darm-Beschwerden verursachen. Andere Nebenwirkungen sind selten.

Die Kombination dieser neuartigen Antikoagulanzien (Dabigatran, Rivaroxaban, Ticagrelor) wurde bisher nicht untersucht. Die Durchführung dieser Studie an einer gesunden Population begrenzt das potenzielle Blutungsrisiko, das aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen und eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion gemeldet wird, was die Pharmakokinetik und -dynamik der Prüfprodukte beeinflussen kann.

Diese Studie kann Informationen über die Aktivierung des hämostatischen Systems in vivo während einer Dreifachbehandlung mit antithrombotischen Arzneimitteln liefern, die für Patienten mit Vorhofflimmern und ACS indiziert ist. Die Ergebnisse dieser Studie können Dosierungshinweise für die Risikominderung von Patienten mit ACS und Vorhofflimmern geben.