Antitrombotikus hármas terápia emberekben

Háttér: Az akut koronária szindróma (ACS) a koszorúér-betegség (CAD) szövődménye, és megnövekedett mortalitással jár. Az acetilszalicilsav (ASA) kettős thrombocyta-aggregáció-ellenes terápia P2Y12-receptor antagonistákkal, például klopidogréllel, az előrehaladott CAD-ben szenvedő betegek kezelésének sarokköve. A késleltetett hatáskezdet, az egyének közötti variabilitás vagy a klopidogréllel szembeni rezisztencia miatt különböző thrombocyta-aggregáció-gátlókat fejlesztettek ki. A ticagrelor reverzibilis P2Y12 receptor antagonista, amely a klopidogrélhez képest jobb hatékonysággal megelőzi ezeknél a betegeknél a kardiovaszkuláris halálozást.

A pitvarfibrilláció (AF) thromboemboliás eseményekkel és jelentős halálozással is összefügg. A K-vitamin antagonisták (VKA, fenprokumon) mellett a stroke megelőzésére AF-ben szenvedő betegeknél a direkt Xa faktort gátló rivaroxaban és a direkt trombin gátló dabigatran a közelmúltban kapott engedélyt a nem billentyűs PF-ben szenvedő betegek profilaktikus kezelésére.

Mindazonáltal hiányoznak a hatékonysági vagy biztonságossági adatok az antitrombotikus gyógyszerek együttes hatásáról olyan betegeknél, akiknél artériás és vénás thromboemboliás profilaxisra van szükség a mögöttes társbetegségeik miatt.

A vizsgálat célja: A ticagrelor + ASA dabigatránnal, rivaroxabannal vagy fenprokumonnal kombinált steady state hatásának értékelése a véralvadási aktiváció markereire. A véralvadás aktiválására kifejtett hatásokat dabigatrán, rivaroxaban vagy ticagrelor egyszeri adagja és a fenprokumon terápiás INR-értéke után is vizsgálják.

Vizsgálatterv: Egyközpontú, prospektív, randomizált, kontrollált, elemzői vak vizsgálat három párhuzamos csoportban. Az alanyok ticagrelor + ASA-t kapnak dabigatránnal (A kezelés), rivaroxabannal (B kezelés) vagy fenprokumonnal (C kezelés) kombinációban. Minden IMP-t a stroke megelőzésére javasolt dózisban kell beadni AF vagy ACS esetén. A trombinképződés és a vérlemezke-aktiváció markereit vizsgáljuk vénás vérben, ahol a koaguláció nyugalmi állapotban van, és olyan kiömlött vérben, ahol a véralvadási rendszer in vivo aktiválódik a mikroérrendszerben: protrombin fragmens 1+2 (F1+2), trombin-anti- trombin (TAT), β-tromboglobulin (β-TG), D-dimer, tromboxán B2 (TxB2), CD40 ligandum (CD40L), p-szelektin. Továbbá az endogén trombin potenciált (ETP), a Xa faktor aktivitásának gátlását, az aktivált parciális tromboplasztin időt (aPTT), a protrombin időt (PT), a Biophen®-t és a Hemoclot®-t értékeljük a vénás vérben.

Vizsgálati populáció: Összesen 60 egészséges, nemdohányzó és kábítószer-mentes férfi önkéntest vonnak be ebbe a vizsgálatba, és randomizálják a három kiegyensúlyozott csoport egyikébe (A, B és C kezelés; n = 20 csoportonként).

Fő kimeneti változók: β-TG, F1+2 és TAT ​​a kiöntött vérben

További kimeneti változók:

• D-Dimer, TxB2, CD40L és p-Selectin a ontott vérben
• β-TG, F1+2, TAT, D-dimer, TxB2, CD40L, p-szelektin, ETP, aPTT, PT, Xa faktor, Biophen® és Hemoclot® gátlása vénás vérben

Kockázat/előny értékelés: A teljes vérveszteség a kezelés elosztásától függően 330 ml és 510 ml között lesz a teljes 4-5 hetes vizsgálati időszak alatt. Ez a mennyiségű vénás vér elfogadhatónak tekinthető ebben az egészséges populációban. A vérvételi eljárások enyhe és átmeneti fájdalmat okozhatnak. A tűszúrás helyén kisebb hematóma léphet fel. A vérzéses bemetszések kis, tartós hegeket hagyhatnak. A vizsgált gyógyszerek alkalmazása, különösen hármas kombinációként 5 napon keresztül, átmeneti hipokoagulabilitást eredményez, és nyilvánvaló vagy rejtett vérzést okozhat. A kockázat alacsonynak tekinthető a vizsgált egészséges alanyoknál. A vizsgálatban való részvétel során a biztonsági paraméterek (hemoglobin, hematokrit, thrombocytaszám, véralvadás) folyamatos monitorozása és az általános állapot felügyelete történik. Az alanyokat utasítják, hogy a vizsgálatban való részvétel során kerüljék az erőteljes fizikai gyakorlatot és a veszélyes gépek kezelését. Az ASA, a dabigatrán és a rivaroxaban gyomor-bélrendszeri kellemetlenségeket okozhat. Egyéb mellékhatások ritkák.

Ezen új antikoagulánsok (dabigatran, rivaroxaban, ticagrelor) kombinációját eddig nem vizsgálták. A vizsgálat egészséges populáción történő elvégzése korlátozza a gyógyszerkölcsönhatásokból és a károsodott máj- vagy vesefunkcióból származó lehetséges vérzési kockázatot, ami befolyásolhatja a vizsgált termékek farmakokinetikáját és dinamikáját.

Ez a tanulmány információt nyújthat a hemosztatikus rendszer in vivo aktiválásáról az antitrombotikus gyógyszerekkel végzett hármas kezelés során, amely AF és ACS betegek számára javasolt. A tanulmány eredményei útmutatást adhatnak az adagoláshoz az ACS-ben és AF-ben szenvedő betegek kockázatának csökkentésében.