Антитромботическая тройная терапия у людей

Актуальность: Острый коронарный синдром (ОКС) является осложнением ишемической болезни сердца (ИБС) и связан с повышенной смертностью. Двойная антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислотой (АСК) с антагонистами рецепторов P2Y12, такими как клопидогрел, является краеугольным камнем в лечении пациентов с прогрессирующей ИБС. Из-за отсроченного начала действия, межсубъектной вариабельности или резистентности к клопидогрелю были разработаны различные ингибиторы агрегации тромбоцитов. Тикагрелор является обратимым антагонистом рецепторов P2Y12 с более высокой эффективностью по сравнению с клопидогрелом в предотвращении смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у этих пациентов.

Фибрилляция предсердий (ФП) также связана с тромбоэмболическими осложнениями и значительной смертностью. Помимо антагонистов витамина К (АВК, фенпрокумон) для профилактики инсульта у пациентов с ФП, прямой ингибитор фактора Ха ривароксабан и прямой ингибитор тромбина дабигатран недавно получили одобрение для профилактического лечения пациентов с неклапанной ФП.

Однако данных об эффективности или безопасности комбинированного воздействия антитромботических препаратов у пациентов, нуждающихся в профилактике артериальной и венозной тромбоэмболии, недостаточно из-за сопутствующих заболеваний.

Цели исследования: оценить влияние тикагрелора + АСК в комбинации с дабигатраном, ривароксабаном или фенпрокумоном в равновесном состоянии на маркеры активации свертывания крови. Влияние на активацию свертывания также будет изучаться после однократного приема дабигатрана, ривароксабана или тикагрелора и при терапевтическом МНО фенпрокумона.

Дизайн исследования: одноцентровое, проспективное, рандомизированное, контролируемое, слепое исследование в трех параллельных группах. Субъекты будут получать тикагрелор + АСК в комбинации с дабигатраном (лечение А), ривароксабаном (лечение В) или фенпрокумоном (лечение С). Все ИЛП будут вводить в дозах, указанных для профилактики инсульта при ФП или ОКС. Маркеры образования тромбина и активации тромбоцитов будут изучаться в венозной крови, где свертывание находится в состоянии покоя, и в пролитой крови, где система свертывания активирована в микроциркуляторном русле in vivo: протромбиновый фрагмент 1+2 (F1+2), тромбин-анти- тромбин (ТАТ), β-тромбоглобулин (β-ТГ), D-димер, тромбоксан B2 (TxB2), лиганд CD40 (CD40L), p-селектин. Далее в венозной крови будут оцениваться эндогенный тромбиновый потенциал (ЭТП), ингибирование активности фактора Ха, активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), протромбиновое время (ПВ), Биофен® и Гемоклот®.

Исследуемая популяция: в этом испытании примут участие 60 здоровых, некурящих и не употребляющих наркотики мужчин-добровольцев, которые будут рандомизированы в одну из трех сбалансированных групп (лечение A, B и C; n = 20 в группе).

Основные переменные исхода: β-ТГ, F1+2 и ТАТ в пролитой крови.

Дополнительные переменные результата:

• D-димер, TxB2, CD40L и p-селектин в пролитой крови
• β-TG, F1+2, TAT, D-Dimer, TxB2, CD40L, p-Selectin, ETP, aPTT, PT, ингибирование фактора Ха, Biophen® и Hemoclot® в венозной крови

Оценка риска/пользы: Общая кровопотеря будет составлять, в зависимости от назначенного лечения, от 330 мл до 510 мл в течение всего периода исследования 4–5 недель. Такое количество венозной крови считается приемлемым для этой здоровой популяции. Процедуры забора крови могут вызвать легкую и преходящую боль. В месте введения иглы может возникнуть небольшая гематома. Разрезы во время кровотечения могут оставить небольшие стойкие шрамы. Введение исследуемых препаратов, особенно в виде тройной комбинации в течение 5 дней, приводит к транзиторной гипокоагуляции и может вызвать явное или скрытое кровотечение. Риск считается низким у исследуемых здоровых субъектов. Во время участия в исследовании будет проводиться постоянный мониторинг параметров безопасности (гемоглобин, гематокрит, количество тромбоцитов, коагуляция) и наблюдение за общим состоянием. Субъекты будут проинструктированы избегать энергичных физических упражнений и обращения с опасными механизмами во время участия в исследовании. АСК, дабигатран и ривароксабан могут вызывать желудочно-кишечный дискомфорт. Другие побочные эффекты встречаются редко.

Комбинация этих новых антикоагулянтов (дабигатран, ривароксабан, тикагрелор) до сих пор не исследовалась. Проведение этого исследования на здоровой популяции ограничивает потенциальный риск кровотечения, связанный с взаимодействием лекарственных средств и нарушениями функции печени или почек, которые могут влиять на фармакокинетику и динамику исследуемых продуктов.

Это исследование может дать информацию об активации системы гемостаза in vivo при тройном лечении антитромботическими препаратами, показанном больным с ФП и ОКС. Результаты этого исследования могут дать рекомендации по дозировке для снижения риска у пациентов с ОКС и ФП.