Trithérapie antithrombotique chez l'homme

Contexte : Le syndrome coronarien aigu (SCA) est une complication de la maladie coronarienne (CAD) et est associé à une mortalité accrue. La double thérapie antiplaquettaire d'acide acétylsalicylique (AAS) avec des antagonistes des récepteurs P2Y12 tels que le clopidogrel est une pierre angulaire dans le traitement des patients atteints de coronaropathie avancée. En raison d'un délai d'action retardé, d'une variabilité interindividuelle ou d'une résistance au clopidogrel, différents antiagrégants plaquettaires ont été développés. Le ticagrelor est un antagoniste réversible des récepteurs P2Y12 avec une efficacité supérieure par rapport au clopidogrel dans la prévention des décès cardiovasculaires chez ces patients.

La fibrillation auriculaire (FA) est également associée à des événements thromboemboliques et à une mortalité importante. Outre les antagonistes de la vitamine K (AVK, phenprocoumone) pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux chez les patients atteints de FA, le rivaroxaban, un inhibiteur direct du facteur Xa, et le dabigatran, un inhibiteur direct de la thrombine, ont récemment été approuvés pour le traitement prophylactique des patients atteints de FA non valvulaire.

Cependant, il existe un manque de données d'efficacité ou de sécurité pour l'impact combiné des médicaments antithrombotiques chez les patients nécessitant une prophylaxie thromboembolique artérielle et veineuse en raison de leurs comorbidités sous-jacentes.

Objectifs de l'étude : Évaluer l'effet du ticagrélor + AAS en association avec le dabigatran, le rivaroxaban ou la phenprocoumone à l'état d'équilibre sur les marqueurs d'activation de la coagulation. Les effets sur l'activation de la coagulation seront également étudiés après une dose unique de dabigatran, rivaroxaban ou ticagrélor et à un INR thérapeutique de phenprocoumone.

Conception de l'étude : Une étude monocentrique, prospective, randomisée, contrôlée, en aveugle des analystes en trois groupes parallèles. Les sujets recevront ticagrélor + AAS en association avec du dabigatran (traitement A), du rivaroxaban (traitement B) ou de la phenprocoumone (traitement C). Tous les IMP seront administrés aux doses indiquées pour la prévention des AVC dans la FA ou le SCA. Les marqueurs de la génération de thrombine et de l'activation plaquettaire seront étudiés dans le sang veineux où la coagulation est au repos et dans le sang versé où le système de coagulation est activé dans la microvasculature in vivo : fragment de prothrombine 1+2 (F1+2), thrombine-anti- thrombine (TAT), β-thromboglobuline (β-TG), D-dimère, thromboxane B2 (TxB2), ligand CD40 (CD40L), p-sélectine. De plus, le potentiel de thrombine endogène (ETP), l'inhibition de l'activité du facteur Xa, le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT), le temps de prothrombine (PT), Biophen® et Hemoclot® seront évalués dans le sang veineux.

Population de l'étude : Un total de 60 volontaires masculins en bonne santé, non-fumeurs et sans drogue seront recrutés dans cet essai et randomisés dans l'un des trois groupes équilibrés (traitement A, B et C ; n = 20 par groupe).

Principales variables de résultat : β-TG, F1+2 et TAT dans le sang versé

Variables de résultat supplémentaires :

• D-dimère, TxB2, CD40L et p-sélectine dans le sang versé
• β-TG, F1+2, TAT, D-Dimer, TxB2, CD40L, p-Selectin, ETP, aPTT, PT, inhibition du facteur Xa, Biophen® et Hemoclot® dans le sang veineux

Évaluation des risques/bénéfices : la perte de sang totale sera, en fonction de l'attribution du traitement, comprise entre 330 ml et 510 ml pendant toute la période d'étude de 4 à 5 semaines. Cette quantité de sang veineux est considérée comme acceptable dans cette population en bonne santé. Les procédures de prélèvement sanguin peuvent causer une douleur légère et transitoire. Un hématome mineur peut survenir au site d'insertion des aiguilles. Les incisions du temps de saignement peuvent laisser de petites cicatrices persistantes. L'administration des médicaments à l'étude, notamment en triple association pendant 5 jours, entraîne une hypocoagulabilité transitoire et peut provoquer des saignements manifestes ou occultes. Le risque est considéré comme faible chez les sujets sains à l'étude. Une surveillance continue des paramètres de sécurité (hémoglobine, hématocrite, numération plaquettaire, coagulation) et une surveillance de l'état général seront effectuées pendant la participation à l'étude. Les sujets seront invités à éviter les exercices physiques vigoureux et la manipulation de machines dangereuses pendant leur participation à l'étude. L'AAS, le dabigatran et le rivaroxaban peuvent causer des malaises gastro-intestinaux. Les autres effets secondaires sont rares.

L'association de ces nouveaux anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, ticagrélor) n'a pas été étudiée à ce jour. La réalisation de cette étude dans une population en bonne santé limite le risque de saignement potentiel signalé en raison d'interactions médicamenteuses et d'une altération de la fonction hépatique ou rénale, ce qui peut influencer la pharmacocinétique et la dynamique des produits expérimentaux.

Cette étude peut fournir des informations sur l'activation du système hémostatique in vivo lors d'un triple traitement avec des médicaments antithrombotiques, qui est indiqué pour les patients atteints de FA et de SCA. Les résultats de cette étude peuvent fournir des conseils posologiques pour la réduction des risques chez les patients atteints de SCA et de FA.