Hydroxyurea ved pulmonal arteriel hypertension

Pulmonal arteriel hypertension (PAH) er en alvorlig og i sidste ende dødelig sygdom, der skader lungerne og hjertet. Det skyldes indsnævring og eventuel blokering af små blodkar i lungen på grund af unormal spredning af celler i blodkarret (arteriel). Patienter med PAH lider af træthed, åndenød, lavt iltniveau, blodpropper og hjertesvigt. Ingen behandlinger vender sygdomsprocessen i lungearterierne, men der er tre godkendte lægemidler, der midlertidigt kan udvide karrene og forbedre symptomerne. Men alle tre lægemidler har betydelige bivirkninger og toksiciteter, de virker ikke effektivt hos mange patienter, overlevelsen forbliver i gennemsnit kun 2 til 3 år, når symptomerne begynder, og ingen af ​​disse lægemidler forhindrer den underliggende sygdomsproces i de små arterier i lunge.

PAH er kendt for at udvikle sig hos patienter med en allerede eksisterende klasse af knoglemarvssygdomme kaldet myeloproliferative lidelser (MPD'er). Vi og andre har for nylig vist, at patienter med PAH har knoglemarvsforandringer svarende til dem, der ses hos patienter med MPD'er, selv uden andre tegn og symptomer på disse knoglemarvssygdomme såsom anæmi eller højt antal blodplader og hvide blodlegemer. Sammenlignet med raske frivillige har patienter med PAH en højere frekvens af umodne stam- og progenitorceller, der er i stand til at producere blodceller og karvægceller i deres knoglemarv. De har også højere cirkulerende antal af disse celler i blodet og øget lokalisering af disse celler i lungeblodkarrene. Når umodne knoglemarvsceller fra PAH-patienter og normale frivillige blev infunderet i mus, udviklede de mus, der fik PAH-marvceller, lignende lunge- og hjerteproblemer som PAH-patienter, hvilket tyder på, at knoglemarvsproblemet er en primær årsag til lungeproblemerne, og at øget antal umodne knoglemarvsceller i knoglemarven og blodet hos PAH-patienter forårsager lungeblodkarsygdom.

Lægemidlet hydroxyurinstof bruges til at hæmme det unormalt høje niveau af knoglemarvscelleproliferation hos patienter med MPD'er. Det har vist sig at reducere antallet af cirkulerende umodne knoglemarvsceller hos patienter med MPD'er. Hydroxyurea har været tilgængeligt i næsten halvtreds år og er blevet brugt til at behandle patienter med MPD'er, seglcelleanæmi og medfødt hjertesygdom i meget længere perioder, op til tyve eller flere år hos individuelle patienter. Det har en fremragende langsigtet sikkerhedsprofil og få bivirkninger og tolereres generelt godt. Det ser ikke ud til at resultere i en øget forekomst af leukæmi, selv med mange års behandling.

I den nuværende protokol antager vi, at behandling af patienter med PAH med hydroxyurinstof vil mindske niveauet af cirkulerende umodne knoglemarvsceller og afbryde den unormale indsnævring og okklusion af lungearterier. Vi vil behandle patienter med moderat svær primær (ingen kendt underliggende årsag) PAH med 6 måneders hydroxyurinstof, nøje overvåge bivirkninger og justere dosis efter behov og måle effekten på cirkulerende umodne celler, lungeblodkartryk, andre blodmarkører for aktiv PAH og træningstolerance.