Hydroksymocznik w tętniczym nadciśnieniu płucnym

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) jest poważną i ostatecznie śmiertelną chorobą, która uszkadza płuca i serce. Wynika to ze zwężenia i ewentualnego zablokowania drobnych naczyń krwionośnych w płucach, na skutek nieprawidłowej proliferacji komórek w naczyniu krwionośnym (tętniczym). Pacjenci z PAH cierpią na zmęczenie, duszność, niski poziom tlenu, zakrzepy krwi i niewydolność serca. Żadne terapie nie odwracają procesu chorobowego w tętnicach płucnych, jednak istnieją trzy zatwierdzone leki, które mogą czasowo rozszerzać naczynia i łagodzić objawy. Jednak wszystkie trzy leki mają znaczące skutki uboczne i toksyczność, nie działają skutecznie u wielu pacjentów, przeżycie wynosi średnio tylko 2 do 3 lat od wystąpienia objawów, a żaden z tych leków nie zapobiega podstawowemu procesowi chorobowemu w małych tętnicach płuco.

Wiadomo, że PAH rozwija się u pacjentów z istniejącą wcześniej klasą chorób szpiku kostnego zwaną zaburzeniami mieloproliferacyjnymi (MPD). Niedawno my i inni wykazaliśmy, że u pacjentów z PAH zmiany w szpiku kostnym są podobne do tych obserwowanych u pacjentów z MPD, nawet bez innych objawów przedmiotowych i podmiotowych tych chorób szpiku kostnego, takich jak niedokrwistość lub wysoka liczba płytek krwi i białych krwinek. W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, pacjenci z PAH mają większą częstość występowania niedojrzałych komórek macierzystych i progenitorowych zdolnych do wytwarzania komórek krwi i komórek ściany naczyń w szpiku kostnym. Mają również wyższą liczbę krążących tych komórek we krwi i zwiększoną lokalizację tych komórek w naczyniach krwionośnych płuc. Kiedy niedojrzałe komórki szpiku kostnego od pacjentów z PAH i zdrowych ochotników podano myszom, myszy otrzymujące komórki szpiku PAH rozwinęły podobne problemy z płucami i sercem jak pacjenci z PAH, co sugeruje, że problem ze szpikiem kostnym jest główną przyczyną problemów z płucami i że zwiększona liczba niedojrzałych komórek szpiku kostnego w szpiku kostnym i krwi pacjentów z TNP powoduje chorobę naczyń krwionośnych płuc.

Lek hydroksymocznik jest stosowany do hamowania nieprawidłowo wysokiego poziomu proliferacji komórek szpiku kostnego u pacjentów z MPD. Wykazano, że zmniejsza liczbę krążących niedojrzałych komórek szpiku kostnego u pacjentów z MPD. Hydroksymocznik jest dostępny od prawie pięćdziesięciu lat i był stosowany w leczeniu pacjentów z MPD, anemią sierpowatą i wrodzoną wadą serca przez bardzo długi okres czasu, do dwudziestu lub więcej lat u poszczególnych pacjentów. Ma doskonały długoterminowy profil bezpieczeństwa i niewiele skutków ubocznych i jest ogólnie dobrze tolerowany. Wydaje się, że nie powoduje to zwiększonej częstości występowania białaczki nawet przy wieloletnim leczeniu.

W obecnym protokole stawiamy hipotezę, że leczenie pacjentów z PAH hydroksymocznikiem obniży poziom krążących niedojrzałych komórek szpiku kostnego i przerwie nieprawidłowe zwężenie i niedrożność tętnic płucnych. Będziemy leczyć pacjentów z umiarkowanie ciężkim pierwotnym PAH (bez znanej przyczyny) za pomocą 6-miesięcznego leczenia hydroksymocznikiem, uważnie monitorując działania niepożądane i w razie potrzeby dostosowując dawkę, a także mierząc wpływ na krążące niedojrzałe komórki, ciśnienie w naczyniach krwionośnych płuc, inne markery krwi aktywnych PAH i tolerancji wysiłku.