Hidroxiureia na Hipertensão Arterial Pulmonar

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma doença grave e eventualmente fatal que danifica os pulmões e o coração. Resulta do estreitamento e eventual bloqueio de pequenos vasos sanguíneos no pulmão, devido à proliferação anormal de células no vaso sanguíneo (arterial). Os pacientes com HAP sofrem de fadiga, falta de ar, baixos níveis de oxigênio, coágulos sanguíneos e insuficiência cardíaca. Nenhuma terapia reverte o processo da doença nas artérias pulmonares, porém existem três medicamentos aprovados que podem dilatar temporariamente os vasos e melhorar os sintomas. No entanto, todos os três medicamentos têm efeitos colaterais e toxicidade significativos, eles não funcionam de forma eficaz em muitos pacientes, a sobrevivência permanece em média apenas 2 a 3 anos após o início dos sintomas e nenhum desses medicamentos previne o processo de doença subjacente nas pequenas artérias do pulmão.

Sabe-se que a HAP se desenvolve em pacientes com uma classe pré-existente de doenças da medula óssea chamadas distúrbios mieloproliferativos (MPDs). Nós e outros mostramos recentemente que pacientes com HAP apresentam alterações na medula óssea semelhantes às observadas em pacientes com MPDs, mesmo sem outros sinais e sintomas dessas doenças da medula óssea, como anemia ou contagem alta de plaquetas e glóbulos brancos. Em comparação com voluntários saudáveis, os pacientes com HAP têm uma frequência maior de células-tronco e progenitoras imaturas capazes de produzir células sanguíneas e células da parede vascular em sua medula óssea. Eles também têm números circulantes mais altos dessas células no sangue e maior localização dessas células nos vasos sanguíneos do pulmão. Quando células imaturas da medula óssea de pacientes com HAP e voluntários normais foram infundidas em camundongos, os camundongos que receberam células da medula com HAP desenvolveram problemas pulmonares e cardíacos semelhantes aos dos pacientes com HAP, sugerindo que o problema da medula óssea é a principal causa dos problemas pulmonares e que o o aumento do número de células imaturas da medula óssea na medula óssea e no sangue de pacientes com HAP causa a doença dos vasos sanguíneos pulmonares.

A droga hidroxiureia é usada para inibir o nível anormalmente alto de proliferação de células da medula óssea em pacientes com MPDs. Foi demonstrado que reduz o número de células imaturas circulantes da medula óssea em pacientes com MPDs. A hidroxiureia está disponível há quase cinquenta anos e tem sido usada para tratar pacientes com MPDs, anemia falciforme e doença cardíaca congênita por períodos de tempo muito prolongados, até vinte ou mais anos em pacientes individuais. Tem um excelente perfil de segurança a longo prazo e poucos efeitos colaterais e geralmente é bem tolerado. Não parece resultar em um aumento da taxa de leucemia, mesmo com muitos anos de tratamento.

No protocolo atual, levantamos a hipótese de que o tratamento de pacientes com HAP com hidroxiureia diminuirá o nível de células imaturas circulantes da medula óssea e interromperá o estreitamento anormal e a oclusão das artérias pulmonares. Trataremos pacientes com HAP primária moderadamente grave (sem causa subjacente conhecida) com 6 meses de hidroxiureia, monitorando cuidadosamente os efeitos colaterais e ajustando a dosagem conforme necessário, e mediremos o efeito nas células imaturas circulantes, pressões dos vasos sanguíneos pulmonares, outros marcadores sanguíneos de atividade HAP e tolerância ao exercício.