Hydroxyurea vid pulmonell arteriell hypertension

Pulmonell arteriell hypertension (PAH) är en allvarlig och så småningom dödlig sjukdom som skadar lungorna och hjärtat. Det beror på förträngning och eventuell blockering av små blodkärl i lungan, på grund av onormal proliferation av celler i blodkärlet (arteriellt). Patienter med PAH lider av trötthet, andnöd, låga syrehalter, blodproppar och hjärtsvikt. Inga terapier vänder på sjukdomsprocessen i lungartärerna, men det finns tre godkända läkemedel som tillfälligt kan vidga kärlen och förbättra symtomen. Men alla tre läkemedlen har betydande biverkningar och toxicitet, de fungerar inte effektivt på många patienter, överlevnaden kvarstår i genomsnitt bara 2 till 3 år när symtomen börjar, och inget av dessa läkemedel förhindrar den underliggande sjukdomsprocessen i de små artärerna i lunga.

PAH är känt för att utvecklas hos patienter med en redan existerande klass av benmärgssjukdomar som kallas myeloproliferativa störningar (MPD). Vi och andra har nyligen visat att patienter med PAH har benmärgsförändringar som liknar de som ses hos patienter med MPD, även utan andra tecken och symtom på dessa benmärgssjukdomar som anemi eller högt antal blodplättar och vita blodkroppar. Jämfört med friska frivilliga har patienter med PAH en högre frekvens av omogna stam- och stamceller som kan producera blodceller och kärlväggsceller i sin benmärg. De har också högre cirkulerande antal av dessa celler i blodet och ökad lokalisering av dessa celler i lungblodkärlen. När omogna benmärgsceller från PAH-patienter och normala frivilliga infunderades i möss, utvecklade mössen som fick PAH-märgceller liknande lung- och hjärtproblem som PAH-patienter, vilket tyder på att benmärgsproblemet är en primär orsak till lungproblemen, och att ökat antal omogna benmärgsceller i benmärgen och blodet hos PAH-patienter orsakar lungsjukdomen blodkärl.

Läkemedlet hydroxyurea används för att hämma den onormalt höga nivån av benmärgscellsproliferation hos patienter med MPD. Det har visat sig minska antalet cirkulerande omogna benmärgsceller hos patienter med MPD. Hydroxyurea har funnits i nästan femtio år och har använts för att behandla patienter med MPD, sicklecellanemi och medfödd hjärtsjukdom under mycket långa tidsperioder, upp till tjugo eller fler år hos enskilda patienter. Det har en utmärkt långsiktig säkerhetsprofil och få biverkningar och tolereras i allmänhet väl. Det tycks inte leda till ökad leukemi även med många års behandling.

I det nuvarande protokollet antar vi att behandling av patienter med PAH med hydroxiurea kommer att minska nivån av cirkulerande omogna benmärgsceller och avbryta den onormala förträngningen och ocklusionen av lungartärerna. Vi kommer att behandla patienter med måttligt svår primär (ingen känd bakomliggande orsak) PAH med 6 månaders hydroxyurea, noggrant övervaka biverkningar och justera doseringen vid behov, och mäta effekten på cirkulerande omogna celler, blodkärlstryck i lungorna, andra blodmarkörer för aktiv PAH och träningstolerans.