Hydroxyurée dans l'hypertension artérielle pulmonaire

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie grave et éventuellement mortelle qui endommage les poumons et le cœur. Elle résulte du rétrécissement et du blocage éventuel des petits vaisseaux sanguins dans les poumons, en raison d'une prolifération anormale de cellules dans le vaisseau sanguin (artériel). Les patients atteints d'HTAP souffrent de fatigue, d'essoufflement, de faibles niveaux d'oxygène, de caillots sanguins et d'insuffisance cardiaque. Aucune thérapie n'inverse le processus de la maladie dans les artères pulmonaires, mais il existe trois médicaments approuvés qui peuvent temporairement dilater les vaisseaux et améliorer les symptômes. Cependant, les trois médicaments ont des effets secondaires et des toxicités importants, ils ne fonctionnent pas efficacement chez de nombreux patients, la survie ne dure en moyenne que 2 à 3 ans une fois les symptômes commencés, et aucun de ces médicaments n'empêche le processus pathologique sous-jacent dans les petites artères du poumon.

L'HTAP est connue pour se développer chez les patients atteints d'une classe préexistante de maladies de la moelle osseuse appelées troubles myéloprolifératifs (MPD). Nous et d'autres avons récemment montré que les patients atteints d'HTAP présentaient des modifications de la moelle osseuse similaires à celles observées chez les patients atteints de MPD, même sans autres signes et symptômes de ces maladies de la moelle osseuse telles que l'anémie ou un nombre élevé de plaquettes et de globules blancs. Par rapport aux volontaires sains, les patients atteints d'HTAP ont une fréquence plus élevée de cellules souches et progénitrices immatures capables de produire des cellules sanguines et des cellules de la paroi vasculaire dans leur moelle osseuse. Ils ont également un nombre plus élevé de ces cellules en circulation dans le sang et une localisation accrue de ces cellules dans les vaisseaux sanguins pulmonaires. Lorsque des cellules de moelle osseuse immatures de patients atteints d'HTAP et de volontaires normaux ont été infusées à des souris, les souris recevant des cellules de moelle osseuse d'HTAP ont développé des problèmes pulmonaires et cardiaques similaires à ceux des patients atteints d'HTAP, ce qui suggère que le problème de moelle osseuse est une cause principale des problèmes pulmonaires, et que le l'augmentation du nombre de cellules immatures de la moelle osseuse dans la moelle osseuse et le sang des patients atteints d'HTAP provoque la maladie des vaisseaux sanguins pulmonaires.

Le médicament hydroxyurée est utilisé pour inhiber le niveau anormalement élevé de prolifération des cellules de la moelle osseuse chez les patients atteints de MPD. Il a été démontré qu'il réduit le nombre de cellules immatures de la moelle osseuse en circulation chez les patients atteints de MPD. L'hydroxyurée est disponible depuis près de cinquante ans et a été utilisée pour traiter les patients atteints de MPD, d'anémie falciforme et de cardiopathie congénitale pendant des périodes très prolongées, jusqu'à vingt ans ou plus chez des patients individuels. Il a un excellent profil de sécurité à long terme et peu d'effets secondaires et est généralement bien toléré. Il ne semble pas entraîner une augmentation du taux de leucémie, même avec de nombreuses années de traitement.

Dans le protocole actuel, nous émettons l'hypothèse que le traitement des patients atteints d'HTAP avec de l'hydroxyurée réduira le niveau de cellules immatures circulantes de la moelle osseuse et interrompra le rétrécissement et l'occlusion anormaux des artères pulmonaires. Nous traiterons les patients atteints d'HTAP primaire modérément grave (aucune cause sous-jacente connue) avec 6 mois d'hydroxyurée, en surveillant attentivement les effets secondaires et en ajustant la posologie si nécessaire, et en mesurant l'effet sur les cellules immatures circulantes, les pressions des vaisseaux sanguins pulmonaires, d'autres marqueurs sanguins d'activité HAP et tolérance à l'effort.