Hydroxyurea bij pulmonale arteriële hypertensie

Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) is een ernstige en uiteindelijk dodelijke ziekte die de longen en het hart aantast. Het is het gevolg van vernauwing en uiteindelijke verstopping van kleine bloedvaten in de longen, als gevolg van abnormale proliferatie van cellen in het bloedvat (arterieel). Patiënten met PAH hebben last van vermoeidheid, kortademigheid, een laag zuurstofgehalte, bloedstolsels en hartfalen. Er zijn geen therapieën die het ziekteproces in de longslagaders kunnen omkeren, maar er zijn drie goedgekeurde geneesmiddelen die de vaten tijdelijk kunnen verwijden en de symptomen kunnen verbeteren. Alle drie de medicijnen hebben echter significante bijwerkingen en toxiciteit, ze werken niet effectief bij veel patiënten, de overleving duurt gemiddeld slechts 2 tot 3 jaar zodra de symptomen beginnen, en geen van deze medicijnen voorkomt het onderliggende ziekteproces in de kleine slagaders van de long.

Het is bekend dat PAH zich ontwikkelt bij patiënten met een reeds bestaande klasse van beenmergziekten, myeloproliferatieve aandoeningen (MPD's) genaamd. Wij en anderen hebben onlangs aangetoond dat patiënten met PAH beenmergveranderingen hebben die vergelijkbaar zijn met die bij patiënten met MPD's, zelfs zonder andere tekenen en symptomen van die beenmergziekten zoals bloedarmoede of een hoog aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen. Vergeleken met gezonde vrijwilligers hebben patiënten met PAH een hogere frequentie van onrijpe stam- en progenitorcellen die bloedcellen en vaatwandcellen in hun beenmerg kunnen produceren. Ze hebben ook hogere circulerende aantallen van deze cellen in het bloed en een verhoogde lokalisatie van deze cellen in de longbloedvaten. Toen onrijpe beenmergcellen van PAH-patiënten en normale vrijwilligers in muizen werden toegediend, ontwikkelden de muizen die PAK-mergcellen kregen vergelijkbare long- en hartproblemen als PAH-patiënten, wat suggereert dat het beenmergprobleem een ​​primaire oorzaak is van de longproblemen, en dat de verhoogde aantallen onrijpe beenmergcellen in het beenmerg en bloed van PAH-patiënten veroorzaakt de longbloedvatziekte.

Het medicijn hydroxyurea wordt gebruikt om het abnormaal hoge niveau van beenmergcelproliferatie bij patiënten met MPD's te remmen. Het is aangetoond dat het het aantal circulerende onrijpe beenmergcellen bij patiënten met MPD's vermindert. Hydroxyurea is al bijna vijftig jaar beschikbaar en wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met MPD's, sikkelcelanemie en aangeboren hartaandoeningen gedurende zeer lange perioden, tot twintig of meer jaar bij individuele patiënten. Het heeft een uitstekend veiligheidsprofiel op lange termijn en weinig bijwerkingen en wordt over het algemeen goed verdragen. Het lijkt niet te resulteren in een verhoogd aantal leukemie, zelfs niet na vele jaren van behandeling.

In het huidige protocol veronderstellen we dat de behandeling van patiënten met PAH met hydroxyurea het niveau van circulerende onrijpe beenmergcellen zal verlagen en de abnormale vernauwing en occlusie van longslagaders zal onderbreken. We zullen patiënten met matig ernstige primaire (geen bekende onderliggende oorzaak) PAH behandelen met 6 maanden hydroxyurea, de bijwerkingen nauwlettend in de gaten houden en indien nodig de dosering aanpassen, en het effect meten op circulerende onrijpe cellen, longbloedvatdrukken, andere bloedmarkers van actieve PAH en inspanningstolerantie.