Hydroxyharnstoff bei pulmonaler arterieller Hypertonie

Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine schwere und schließlich tödliche Krankheit, die die Lunge und das Herz schädigt. Es resultiert aus einer Verengung und eventuellen Blockierung kleiner Blutgefäße in der Lunge aufgrund einer abnormalen Proliferation von Zellen in den Blutgefäßen (arteriell). Patienten mit PAH leiden unter Müdigkeit, Kurzatmigkeit, niedrigem Sauerstoffgehalt, Blutgerinnseln und Herzinsuffizienz. Keine Therapien können den Krankheitsprozess in den Lungenarterien umkehren, aber es gibt drei zugelassene Medikamente, die die Gefäße vorübergehend erweitern und die Symptome verbessern können. Alle drei Medikamente haben jedoch erhebliche Nebenwirkungen und Toxizitäten, sie wirken bei vielen Patienten nicht effektiv, die Überlebensdauer beträgt im Durchschnitt nur 2 bis 3 Jahre, sobald die Symptome beginnen, und keines dieser Medikamente verhindert den zugrunde liegenden Krankheitsprozess in den kleinen Arterien der Lunge.

Es ist bekannt, dass sich PAH bei Patienten mit einer vorbestehenden Klasse von Knochenmarkserkrankungen entwickelt, die als myeloproliferative Erkrankungen (MPDs) bezeichnet werden. Wir und andere haben kürzlich gezeigt, dass Patienten mit PAH ähnliche Knochenmarksveränderungen aufweisen wie Patienten mit MPS, auch ohne andere Anzeichen und Symptome dieser Knochenmarkserkrankungen wie Anämie oder hohe Anzahl von Blutplättchen und weißen Blutkörperchen. Im Vergleich zu gesunden Freiwilligen weisen Patienten mit PAH in ihrem Knochenmark eine höhere Häufigkeit unreifer Stamm- und Vorläuferzellen auf, die in der Lage sind, Blutzellen und Gefäßwandzellen zu produzieren. Sie haben auch eine höhere zirkulierende Anzahl dieser Zellen im Blut und eine erhöhte Lokalisierung dieser Zellen in den Blutgefäßen der Lunge. Als unreife Knochenmarkzellen von PAH-Patienten und normalen Probanden in Mäuse infundiert wurden, entwickelten die Mäuse, die PAH-Markzellen erhielten, ähnliche Lungen- und Herzprobleme wie PAH-Patienten, was darauf hindeutet, dass das Knochenmarkproblem eine Hauptursache für die Lungenprobleme ist und dass die Eine erhöhte Anzahl unreifer Knochenmarkszellen im Knochenmark und Blut von PAH-Patienten verursacht die Erkrankung der Lungenblutgefäße.

Das Medikament Hydroxyharnstoff wird verwendet, um die ungewöhnlich hohe Proliferation von Knochenmarkszellen bei Patienten mit MPS zu hemmen. Es hat sich gezeigt, dass es die Anzahl zirkulierender unreifer Knochenmarkszellen bei Patienten mit MPS reduziert. Hydroxyharnstoff ist seit fast fünfzig Jahren erhältlich und wird zur Behandlung von Patienten mit MPDs, Sichelzellenanämie und angeborenen Herzfehlern über sehr lange Zeiträume verwendet, bei einzelnen Patienten bis zu zwanzig oder mehr Jahren. Es hat ein ausgezeichnetes langfristiges Sicherheitsprofil und wenige Nebenwirkungen und wird im Allgemeinen gut vertragen. Es scheint auch bei langjähriger Behandlung nicht zu einer erhöhten Leukämierate zu führen.

Im aktuellen Protokoll stellen wir die Hypothese auf, dass die Behandlung von Patienten mit PAH mit Hydroxyharnstoff das Niveau der zirkulierenden unreifen Knochenmarkszellen verringern und die abnormale Verengung und den Verschluss der Lungenarterien unterbrechen wird. Wir behandeln Patienten mit mittelschwerer primärer PAH (keine bekannte zugrunde liegende Ursache) mit Hydroxyharnstoff für 6 Monate, überwachen die Nebenwirkungen sorgfältig und passen die Dosierung bei Bedarf an und messen die Wirkung auf zirkulierende unreife Zellen, Lungenblutgefäßdruck und andere aktive Blutmarker PAH und Belastungstoleranz.