Hydroxyurea ved pulmonal arteriell hypertensjon

Pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) er en alvorlig og til slutt dødelig sykdom som skader lungene og hjertet. Det skyldes innsnevring og eventuell blokkering av små blodårer i lungen, på grunn av unormal spredning av celler i blodåren (arteriell). Pasienter med PAH lider av tretthet, kortpustethet, lavt oksygennivå, blodpropp og hjertesvikt. Ingen terapi reverserer sykdomsprosessen i lungearteriene, men det er tre godkjente legemidler som midlertidig kan utvide karene og forbedre symptomene. Imidlertid har alle tre legemidlene betydelige bivirkninger og toksisiteter, de virker ikke effektivt hos mange pasienter, overlevelsen forblir i gjennomsnitt bare 2 til 3 år når symptomene begynner, og ingen av disse legemidlene forhindrer den underliggende sykdomsprosessen i de små arteriene i lunge.

PAH er kjent for å utvikle seg hos pasienter med en allerede eksisterende klasse av benmargssykdommer kalt myeloproliferative lidelser (MPDs). Vi og andre har nylig vist at pasienter med PAH har benmargsforandringer som ligner på de man ser hos pasienter med MPD, selv uten andre tegn og symptomer på disse benmargssykdommene som anemi eller høyt antall blodplater og hvite blodlegemer. Sammenlignet med friske frivillige har pasienter med PAH en høyere frekvens av umodne stam- og stamceller som er i stand til å produsere blodceller og vaskulære veggceller i benmargen. De har også høyere sirkulerende antall av disse cellene i blodet, og økt lokalisering av disse cellene i lungeblodårene. Når umodne benmargsceller fra PAH-pasienter og normale frivillige ble infundert i mus, utviklet musene som fikk PAH-margceller lignende lunge- og hjerteproblemer som PAH-pasienter, noe som tyder på at benmargsproblemet er en primær årsak til lungeproblemene, og at økt antall umodne benmargsceller i benmargen og blodet til PAH-pasienter forårsaker lungeblodkarsykdommen.

Legemidlet hydroksyurea brukes til å hemme det unormalt høye nivået av benmargscelleproliferasjon hos pasienter med MPD. Det har vist seg å redusere antallet sirkulerende umodne benmargsceller hos pasienter med MPD. Hydroxyurea har vært tilgjengelig i nesten femti år, og har blitt brukt til å behandle pasienter med MPDs, sigdcelleanemi og medfødt hjertesykdom i svært lengre perioder, opptil tjue eller flere år hos individuelle pasienter. Den har en utmerket langsiktig sikkerhetsprofil og få bivirkninger og tolereres generelt godt. Det ser ikke ut til å resultere i økt forekomst av leukemi selv med mange års behandling.

I den nåværende protokollen antar vi at behandling av pasienter med PAH med hydroksyurea vil redusere nivået av sirkulerende umodne benmargsceller og avbryte den unormale innsnevringen og okklusjonen av lungearterier. Vi vil behandle pasienter med moderat alvorlig primær (ingen kjent underliggende årsak) PAH med 6 måneders hydroksyurea, nøye overvåking av bivirkninger og justering av dosering etter behov, og måle effekten på sirkulerende umodne celler, lungeblodkartrykk, andre blodmarkører for aktiv. PAH, og treningstoleranse.