Knogleresorption, osteoklastogenese og Adalimumab (BROCAII)

Osteoklaster (OC) er tydeligvis involveret i leddestruktion ved reumatoid arthritis (RA), som vist af kliniske og eksperimentelle data. Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-alpha), en væsentlig patologisk mediator i RA, kan inducere knogleresorption enten direkte, stimulerende osteoklastogenese eller indirekte, ved at påvirke receptoraktivator af nuklear faktor kappa-B-ligand (RANKL), osteoprotegerin (OPG) og prostaglandin produktion af osteoblaster. Anti-TNF-midler reducerer knoglenedbrydning ved RA, men deres virkning på osteoklastbiologi hos patienter med RA er lidt kendt.

Det oprindelige BROCA-studie, som omfattede en kohorte på 25 RA-patienter, havde til formål at undersøge effekten af ​​behandling med Adalimumab på tidspunkterne nul, 3 og 6 måneder på følgende osteoklastiske parametre: 1) antallet af osteoklast-precursor (CD14+) celler i perifert blod, 2) antallet af osteoklaster genereret in vitro og 3) mængden af ​​knogleresorption in vitro før, 3 og 6 måneder efter behandling med Adalimumab. De sekundære resultater var 1) Effekten af ​​behandling med Adalimumab på sygdomsaktivitetsscore defineret som en DAS28-score (Disease Activity Score, 2) Effekten af ​​behandling med Adalimumab (også navn: Humira) på ændring i funktionsstatus ved sundhedsvurderingsspørgeskemaet (HAQ) og 3) Parallelle in vitro differentieringsassays (antal osteoklaster genereret og mængden af ​​knogleresorption) i nærvær af eksogent Adalimumab i det koncentrationsområde, der findes i plasma fra behandlede patienter for at påvise en direkte effekt af medicinen in vitro i osteoklastogenese.

Resultaterne viste, at behandling med Adalimumab inducerede en statistisk signifikant reduktion i de kliniske score DAS28 og HAQ, som det er blevet vist af mange kliniske undersøgelser. Selvom der ikke blev fundet statistisk signifikant effekt af behandlingen på antallet af osteoklastprecursorer, antallet af osteoklaster genereret in vitro eller overfladen af ​​knogleresorption in vitro, var der en klar tendens til et fald i de sidste to parametre. Vi mener, at denne mangel på statistisk signifikans skyldes en type II fejl, en konsekvens af den meget højere varians af den primære parameter (antal in vitro-genererede osteoklaster) i patientkohorten, end vi kunne forudse ud fra de indledende data fra normale donorer . Desuden var der en statistisk signifikant sammenhæng (p=0,416, lineær regression) mellem forskellen i antallet af osteoklaster i tid nul og seks måneder og forskellen i HAQ-score, hvilket ikke kun understøtter hypotesen om, at behandlingen med Adalimumab kan være forbundet med en reduktion i antallet af osteoklaster, men også antyder at denne reduktion kan være forbundet med en bedre respons på behandlingen. Det generelle formål med den foreslåede forlængelse af BROCA-studiet er at verificere disse to arbejdshypoteser.