Benresorption, osteoklastogenes och Adalimumab (BROCAII)

Osteoklaster (OC) är tydligt involverade i leddestruktion vid reumatoid artrit (RA), vilket framgår av kliniska och experimentella data. Tumörnekrosfaktor alfa (TNF-alfa), en viktig patologisk mediator vid RA, kan inducera benresorption antingen direkt, stimulerande osteoklastogenes eller indirekt, genom att påverka receptoraktivator av nukleär faktor kappa-B-ligand (RANKL), osteoprotegerin (OPG) och prostaglandin produktion av osteoblaster. Anti-TNF-medel minskar bendestruktion vid RA men deras effekter på osteoklastbiologi hos patienter med RA är föga kända.

Den ursprungliga BROCA-studien, som inkluderade en kohort av 25 RA-patienter, syftade till att studera effekten av behandling med Adalimumab på tiderna noll, 3 och 6 månader på följande osteoklastiska parametrar: 1) antalet osteoklastprekursorceller (CD14+) i perifert blod, 2) antalet osteoklaster som genereras in vitro och 3) mängden benresorption in vitro före, 3 och 6 månader efter behandling med Adalimumab. De sekundära resultaten var 1) Effekten av behandling med Adalimumab på sjukdomsaktivitetspoäng definierad som en DAS28-poäng (Disease Activity Score, 2) Effekten av behandling med Adalimumab (även namn: Humira) på förändring i funktionsstatus enligt frågeformuläret för hälsobedömning (HAQ) och 3) Parallella in vitro differentieringsanalyser (antal osteoklaster som genereras och mängden benresorption) i närvaro av exogent Adalimumab i koncentrationsintervallet som finns i plasma från behandlade patienter för att upptäcka en direkt effekt av medicinen in vitro vid osteoklastogenes.

Resultaten visade att behandling med Adalimumab inducerade en statistiskt signifikant minskning av de kliniska poängen DAS28 och HAQ, vilket har visats i många kliniska studier. Även om ingen statistiskt signifikant effekt av behandlingen påträffades på antalet osteoklastprekursorer, antalet osteoklaster genererade in vitro eller ytan av benresorption in vitro, fanns det en tydlig trend mot en minskning av de två sista parametrarna. Vi tror att denna brist på statistisk signifikans beror på ett typ II-fel, en konsekvens av den mycket högre variansen av den primära parametern (antal in vitro-genererade osteoklaster) i patientkohorten än vi kunde förutse från de initiala data från normala donatorer . Dessutom fanns det en statistiskt signifikant korrelation (p=0,416, linjär regression) mellan skillnaden i antalet osteoklaster under tiden noll och sex månader och skillnaden i HAQ-poäng, vilket inte bara stöder hypotesen att behandlingen med Adalimumab kan vara förknippad med en minskning av antalet osteoklaster utan också antyder att denna minskning kan vara förknippad med ett bättre svar på behandlingen. Det allmänna målet med den föreslagna förlängningen av BROCA-studien är att verifiera dessa två arbetshypoteser.