Knochenresorption, Osteoklastogenese und Adalimumab (BROCAII)

Osteoklasten (OC) sind eindeutig an der Gelenkzerstörung bei rheumatoider Arthritis (RA) beteiligt, wie klinische und experimentelle Daten zeigen. Tumornekrosefaktor Alpha (TNF-alpha), ein wichtiger pathologischer Mediator bei RA, kann die Knochenresorption entweder direkt durch Stimulierung der Osteoklastogenese oder indirekt durch Beeinflussung des Rezeptoraktivators des Kernfaktor-Kappa-B-Liganden (RANKL), Osteoprotegerin (OPG) und Prostaglandin induzieren Produktion durch Osteoblasten. Anti-TNF-Wirkstoffe reduzieren die Knochenzerstörung bei RA, ihre Auswirkungen auf die Osteoklastenbiologie bei Patienten mit RA sind jedoch wenig bekannt.

Die ursprüngliche BROCA-Studie, die eine Kohorte von 25 RA-Patienten umfasste, zielte darauf ab, die Wirkung der Behandlung mit Adalimumab zu den Zeitpunkten null, 3 und 6 Monate auf die folgenden osteoklastischen Parameter zu untersuchen: 1) die Anzahl der Osteoklasten-Vorläuferzellen (CD14+) im peripheres Blut, 2) die Anzahl der in vitro erzeugten Osteoklasten und 3) das Ausmaß der Knochenresorption in vitro vor, 3 und 6 Monate nach der Behandlung mit Adalimumab. Die sekundären Ergebnisse waren 1) die Wirkung der Behandlung mit Adalimumab auf den Krankheitsaktivitätsscore, definiert als DAS28-Score (Krankheitsaktivitätsscore), 2) die Wirkung der Behandlung mit Adalimumab (auch Name: Humira) auf die Veränderung des Funktionsstatus anhand des Gesundheitsbewertungsfragebogens (HAQ) und 3) Parallele In-vitro-Differenzierungstests (Anzahl der erzeugten Osteoklasten und Ausmaß der Knochenresorption) in Gegenwart von exogenem Adalimumab im Konzentrationsbereich, der im Plasma behandelter Patienten vorkommt, um eine direkte Wirkung des Medikaments in vitro nachzuweisen bei der Osteoklastogenese.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit Adalimumab zu einer statistisch signifikanten Verringerung der klinischen Scores DAS28 und HAQ führte, wie viele klinische Studien gezeigt haben. Obwohl kein statistisch signifikanter Effekt der Behandlung auf die Anzahl der Osteoklastenvorläufer, die Anzahl der in vitro erzeugten Osteoklasten oder die Oberfläche der Knochenresorption in vitro festgestellt werden konnte, gab es bei den letzten beiden Parametern einen klaren Trend zu einer Abnahme. Wir glauben, dass dieser Mangel an statistischer Signifikanz auf einen Fehler vom Typ II zurückzuführen ist, eine Folge der viel höheren Varianz des Primärparameters (Anzahl der in vitro erzeugten Osteoklasten) in der Patientenkohorte, als wir anhand der ursprünglichen Daten von normalen Spendern vorhersehen konnten . Darüber hinaus gab es eine statistisch signifikante Korrelation (p=0,416, lineare Regression) zwischen dem Unterschied in der Anzahl der Osteoklasten im Zeitraum null und sechs Monate und dem Unterschied im HAQ-Score, was nicht nur die Hypothese stützt, dass die Behandlung mit Adalimumab mit einer Verringerung der Anzahl von Osteoklasten verbunden sein könnte, sondern auch nahe legt dass diese Verringerung möglicherweise mit einem besseren Ansprechen auf die Behandlung verbunden ist. Das allgemeine Ziel der vorgeschlagenen Verlängerung der BROCA-Studie besteht darin, diese beiden Arbeitshypothesen zu überprüfen.