Resorpcja kości, osteoklastogeneza i adalimumab (BROCAII)

Osteoklasty (OC) są wyraźnie zaangażowane w niszczenie stawów w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS), jak pokazują dane kliniczne i eksperymentalne. Czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-alfa), główny mediator patologiczny w RZS, może indukować resorpcję kości bezpośrednio, stymulując osteoklastogenezę lub pośrednio, wpływając na aktywator receptora liganda czynnika jądrowego kappa-B (RANKL), osteoprotegeryny (OPG) i prostaglandyny wytwarzane przez osteoblasty. Środki anty-TNF zmniejszają niszczenie kości w RZS, ale ich wpływ na biologię osteoklastów u pacjentów z RZS jest mało znany.

Oryginalne badanie BROCA, które obejmowało kohortę 25 pacjentów z RZS, miało na celu zbadanie wpływu leczenia adalimumabem w czasach zero, 3 i 6 miesięcy na następujące parametry osteoklastów: 1) liczbę komórek prekursorowych osteoklastów (CD14+) w krwi obwodowej, 2) liczbę osteoklastów generowanych in vitro oraz 3) wielkość resorpcji kości in vitro przed, 3 i 6 miesięcy po leczeniu adalimumabem. Drugorzędowymi punktami końcowymi były: 1) Wpływ leczenia adalimumabem na wskaźnik aktywności choroby określony w skali DAS28 (Disease Activity Score, 2) Wpływ leczenia adalimumabem (nazwa także: Humira) na zmianę stanu funkcjonalnego według kwestionariusza oceny stanu zdrowia (HAQ) oraz 3) Równoległe testy różnicowania in vitro (liczba generowanych osteoklastów i stopień resorpcji kości) w obecności egzogennego adalimumabu w zakresie stężeń występujących w osoczu leczonych pacjentów w celu wykrycia bezpośredniego działania leku in vitro w osteoklastogenezie.

Wyniki pokazały, że leczenie adalimumabem wywołało statystycznie istotne zmniejszenie punktacji klinicznej DAS28 i HAQ, co wykazano w wielu badaniach klinicznych. Mimo że nie stwierdzono istotnego statystycznie wpływu leczenia na liczbę prekursorów osteoklastów, liczbę osteoklastów generowanych in vitro czy powierzchnię resorpcji kości in vitro, to widoczna była wyraźna tendencja do spadku dwóch ostatnich parametrów. Uważamy, że ten brak istotności statystycznej wynika z błędu typu II, będącego konsekwencją znacznie większej wariancji głównego parametru (liczby osteoklastów generowanych in vitro) w kohorcie pacjentów, niż mogliśmy przewidzieć na podstawie początkowych danych od zdrowych dawców . Ponadto wystąpiła statystycznie istotna korelacja (p=0,416, regresja liniowa) między różnicą liczby osteoklastów w czasie zero i sześć miesięcy a różnicą w punktacji HAQ, co nie tylko potwierdza hipotezę, że leczenie adalimumabem może wiązać się z redukcją liczby osteoklastów, ale także sugeruje że to zmniejszenie może być związane z lepszą odpowiedzią na leczenie. Ogólnym celem proponowanego przedłużenia badania BROCA jest weryfikacja tych dwóch hipotez roboczych.