Riassorbimento osseo, Osteoclastogenesi e Adalimumab (BROCAII)

Gli osteoclasti (OC) sono chiaramente coinvolti nella distruzione articolare nell'artrite reumatoide (AR), come dimostrato da dati clinici e sperimentali. Il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-alfa), un importante mediatore patologico dell'artrite reumatoide, può indurre il riassorbimento osseo direttamente, stimolando l'osteoclastogenesi o indirettamente, influenzando l'attivatore del recettore del ligando del fattore nucleare kappa-B (RANKL), l'osteoprotegerina (OPG) e la prostaglandina produzione da parte degli osteoblasti. Gli agenti anti-TNF riducono la distruzione ossea nell'AR, ma i loro effetti sulla biologia degli osteoclasti nei pazienti con AR sono poco conosciuti.

Lo studio originale BROCA, che includeva una coorte di 25 pazienti affetti da AR, mirava a studiare l'effetto del trattamento con Adalimumab sui tempi zero, 3 e 6 mesi sui seguenti parametri osteoclastici: 1) il numero di cellule precursori degli osteoclasti (CD14+) nel sangue periferico, 2) il numero di osteoclasti generati in vitro e 3) la quantità di riassorbimento osseo in vitro prima, 3 e 6 mesi dopo il trattamento con Adalimumab. Gli esiti secondari erano 1) L'effetto del trattamento con Adalimumab sul punteggio di attività della malattia definito come punteggio DAS28 (Disease Activity Score, 2) L'effetto del trattamento con Adalimumab (anche chiamato: Humira) sul cambiamento dello stato funzionale mediante il questionario di valutazione della salute (HAQ) e 3) analisi parallele di differenziazione in vitro (numero di osteoclasti generati e quantità di riassorbimento osseo) in presenza di Adalimumab esogeno nell'intervallo di concentrazione trovato nel plasma dei pazienti trattati per rilevare un effetto diretto del farmaco in vitro nell'osteoclastogenesi.

I risultati hanno mostrato che il trattamento con Adalimumab ha indotto una riduzione statisticamente significativa dei punteggi clinici DAS28 e HAQ, come dimostrato da molti studi clinici. Anche se non è stato riscontrato alcun effetto statisticamente significativo del trattamento sul numero di precursori degli osteoclasti, sul numero di osteoclasti generati in vitro o sulla superficie di riassorbimento osseo in vitro, è stata osservata una chiara tendenza alla diminuzione degli ultimi due parametri. Riteniamo che questa mancanza di significatività statistica sia dovuta a un errore di tipo II, conseguenza della varianza molto più elevata del parametro primario (numero di osteoclasti generati in vitro) nella coorte di pazienti rispetto a quanto potevamo prevedere dai dati iniziali dei donatori normali . Inoltre, c'era una correlazione statisticamente significativa (p=0,416, regressione lineare) tra la differenza del numero di osteoclasti nel tempo zero e sei mesi e la differenza nel punteggio HAQ, che non solo supporta l'ipotesi che il trattamento con Adalimumab possa essere associato a una riduzione del numero di osteoclasti ma suggerisce anche che tale riduzione possa essere associata ad una migliore risposta al trattamento. L'obiettivo generale del proposto prolungamento dello studio BROCA è quello di verificare queste due ipotesi di lavoro.