En fase 1, åben-label undersøgelse til vurdering af enkeltdosis farmakokinetik af eravacyclin hos forsøgspersoner med nedsat leverfunktion og raske forsøgspersoner

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde i alderen ≥18 år ved screening;
2. Kvalificerede kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder med en ikke-steriliseret mandlig seksualpartner skal acceptere at bruge 2 medicinsk accepterede, effektive præventionsmetoder (f.eks. hormonelle præventionsmidler, barriereprævention med yderligere sæddræbende middel eller en intrauterin enhed) begyndende >30 dage før administration af studielægemidlet og fortsætter indtil 7 dage efter afslutningen af ​​undersøgelsen. Kvindelige forsøgspersoner, der er postmenopausale, skal have været postmenopausale i >1 år, hvis de ikke ønsker at bruge præventionsmidler. Hvis postmenopausal status er tvivlsom, skal forsøgspersonens follikelstimulerende hormonniveau kontrolleres og skal være forhøjet og i overensstemmelse med postmenopausale niveauer (dvs. >40 IE/L); ellers skal disse personer acceptere at bruge præventionsmidler anført ovenfor;
3. Mandlige forsøgspersoner med seksuelle partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge et barrierepræventionsmiddel fra tidspunktet for indgivelse af studielægemidlet til 7 dage efter afslutningen af ​​undersøgelsen;
4. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder (inklusive kvinder med tvivlsom postmenopausal status) skal have en negativ graviditetstest før dosering (screening og dag -1);
5. Har et kropsmasseindeks på 17 kg/m2 til 40 kg/m2 inklusive;
6. Har negative skærme for alkohol og ulovlige stoffer;
7. Har en negativ skærm for human immundefektvirus (HIV);

8. Er i stand til at forstå og overholde undersøgelsesprocedurer og give skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med institutionelle og regulatoriske retningslinjer;

   Personer med nedsat leverfunktion:

9. Har en positiv diagnose af levercirrhose, der har været stabil i 2 måneder og bekræftes af billeddiagnostiske teknikker, biopsi eller fysiske tegn, der stemmer overens med en klinisk diagnose af levercirrhose (f.eks. leverfasthed til palpation, miltforstørrelse, edderkoppeangioma, palmar erytem parotidhypertrofi, testikelatrofi, gynækomasti);

10. Personer med nedsat leverfunktion skal kategoriseres i 1 af følgende:

    • Mild leverinsufficiens: har nedsat, men stabil leverfunktion som påvist af Child-Pugh Clinical Assessment Score på 5-6 ved både screening og dag -1;
    • Moderat nedsat leverfunktion: har nedsat, men stabil leverfunktion som påvist af Child-Pugh Clinical Assessment Score på 7-9 ved både screening og dag -1; eller
    • Svært nedsat leverfunktion: har nedsat, men stabil leverfunktion som påvist af Child-Pugh Clinical Assessment Score på 10-15 ved både screening og dag -1;

    Raske forsøgspersoner uden nedsat leverfunktion:

11. Skal være ved godt helbred som bestemt ved screening af sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn, blodkemi, hæmatologi, glukose og koagulationsevne ved screening;
12. Har en negativ skærm for hepatitis B (HBV) og hepatitis C (HCV); og
13. Bør matches til en person med nedsat leverfunktion i køn, alder og BMI.

Ekskluderingskriterier:

1. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide, ammer eller planlægger at blive gravide i løbet af undersøgelsen;
2. Har en historie eller aktuelt bevis for klinisk signifikant hæmatologisk, renal, endokrin, pulmonal, gastrointestinal, kardiovaskulær, neurologisk eller psykiatrisk sygdom, der kan udgøre en betydelig sikkerhedsrisiko eller formindske et forsøgspersons evne til at gennemgå alle undersøgelsesprocedurer og vurderinger;
3. Tegn på nedsat nyrefunktion med en kreatininclearance på <50 ml/min/1,73 m2 som målt ved Cockcroft Gault-formlen;
4. Brug af et andet forsøgslægemiddel eller udstyr inden for 30 dage før modtagelse af eravacyclin (TP-434), eller inden for mindst 5 halveringstider af det tidligere forsøgslægemiddel, alt efter hvad der er længst;
5. Har en historie med alkoholisme eller stofmisbrug inden for 2 år før dosering;
6. Har et typisk ugentlig alkoholforbrug på 14 alkoholholdige drikkevarer. En drink er defineret som 1 glas øl (ca. 10 oz til 12 oz) eller 1 dåse (12 oz) øl, 1 glas vin (ca. 4 oz til 5 oz) eller 1 glas destilleret spiritus (hard spiritus) indeholdende 1 oz af spiritus (1 oz væske er ca. 30 ml);
7. Brug af alkohol inden for 48 timer før dosering;
8. Har haft en større kirurgisk procedure inden for 3 måneder før administration af undersøgelseslægemidlet;
9. Har kendte allergier over for tetracyclin-antibiotika eller beslægtede forbindelser, eller en historie med flere uønskede lægemiddelallergier af enhver oprindelse;
10. Har utilstrækkelig venøs adgang;
11. Doneret >500 ml blod inden for 2 måneder før screening;
12. Har en ændring i dosis eller hyppighed af ny eller kronisk dosisjusteret receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin, inklusive vitaminer eller naturlægemidler, inden for 7 dage eller 5 halveringstider (hvis kendt), alt efter hvad der er længst, inden for 2 uger før dosering;
13. Er et medlem af personalet på det kliniske sted, der er direkte tilknyttet denne undersøgelse;
14. Har dårlig mental funktion eller anden grund til at forvente, at forsøgspersonen har svært ved at overholde kravene i undersøgelsen efter investigatorens vurdering;
15. Undlader at overholde protokolkravene, eller hvis yderligere deltagelse i undersøgelsen ville være uegnet for forsøgspersonen, som bestemt af investigator;

16. Klinisk signifikante abnorme elektrokardiogrammer (EKG'er) (QTcB eller QTcF >500 msek);

    Personer med nedsat leverfunktion:

17. Har aktiv HCV eller HBV og modtager antiviral behandling (enten ordineret eller urte);
18. Har fluktuerende eller hurtigt forværrede leverfunktion som indikeret af kliniske og/eller laboratoriemæssige tegn på nedsat leverfunktion (avanceret ascites, infektion af ascites, feber eller aktiv gastrointestinal blødning);
19. Har natriumniveauer 125 mmol/L;
20. Har blodplader <40.000 × 109/L blod eller tegn på alvorlig aktiv eller nylig blødning;
21. Har refraktær encefalopati, som vurderet af investigator, eller signifikant sygdom i centralnervesystemet (f.eks. demens eller anfald), som investigator vurderer at forstyrre informeret samtykke, adfærd, afslutning eller resultater af denne undersøgelse, eller udgør en uacceptabel risiko for emne;
22. Har tegn på aktiv infektion;
23. Har oplevet esophageal variceal blødning inden for de seneste 6 måneder;

24. Har en transjugulær intrahepatisk portosystemisk shuntplacering;

    Personer uden nedsat leverfunktion:

25. Har aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase >1,5 × øvre normalgrænse (ULN); alkalisk fosfatase eller bilirubin 1,5 × ULN (isoleret bilirubin >1,5 × ULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35%). En enkelt gentagelse er tilladt for berettigelsesbestemmelse;
26. Har systolisk blodtryk uden for intervallet 90-160 mmHg, eller diastolisk blodtryk uden for intervallet 45-100 mmHg, eller hjertefrekvens uden for intervallet 50-100 bpm for kvindelige forsøgspersoner eller 45-100 bpm for mandlige forsøgspersoner;
27. Har en historie med Gilberts sygdom; eller
28. Tager enhver samtidig medicin, enten ordineret eller i håndkøb. Dette inkluderer brug af enhver receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin, inklusive vitaminer eller naturlægemidler, inden for 7 dage eller 5 halveringstider (hvis kendt), alt efter hvad der er længst, før dosering og inden for 24 timer efter dosering, undtagen hormonelle præventionsmidler. Brugen af ​​acetaminophen, naproxen og ibuprofen er tilladt undtagen inden for 24 timer før dosering.