Een open-label fase 1-onderzoek om de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis Eravacycline te beoordelen bij proefpersonen met een verminderde leverfunctie en gezonde proefpersonen

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersoon van ≥18 jaar bij screening;
2. In aanmerking komende vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden met een niet-gesteriliseerde mannelijke seksuele partner moeten ermee instemmen om 2 medisch aanvaarde, effectieve anticonceptiemethoden (bijv. toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en doorgaan tot 7 dagen na het einde van het onderzoek. Vrouwelijke proefpersonen die postmenopauzaal zijn, moeten >1 jaar postmenopauzaal zijn als ze geen voorbehoedsmiddelen willen gebruiken. Als postmenopauzale status twijfelachtig is, moet de follikelstimulerende hormoonspiegel van de proefpersoon worden gecontroleerd en moet deze verhoogd zijn en in overeenstemming zijn met postmenopauzale niveaus (dwz >40 IE/L); anders moeten deze proefpersonen ermee instemmen om de hierboven vermelde anticonceptiemiddelen te gebruiken;
3. Mannelijke proefpersonen met seksuele partners die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een barrière-anticonceptiemiddel te gebruiken vanaf het moment van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot 7 dagen na het einde van het onderzoek;
4. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden (inclusief vrouwen met twijfelachtige postmenopauzale status) moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voorafgaand aan de dosering (Screening en Dag -1);
5. Heeft een body mass index van 17 kg/m2 tot en met 40 kg/m2;
6. Heeft negatieve schermen voor alcohol en illegale drugs;
7. Heeft een negatieve screening op humaan immunodeficiëntievirus (hiv);

8. Is in staat om studieprocedures te begrijpen en na te leven en schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven volgens institutionele en regelgevende richtlijnen;

   Proefpersonen met leverfunctiestoornis:

9. Heeft een positieve diagnose van levercirrose die al 2 maanden stabiel is en wordt bevestigd door beeldvormende technieken, biopsie of fysieke tekenen die overeenkomen met een klinische diagnose van levercirrose (bijv. leverstevigheid bij palpatie, miltvergroting, spinangiomata, palmair erytheem , parotishypertrofie, testiculaire atrofie, gynaecomastie);

10. Proefpersonen met een leverfunctiestoornis moeten worden ingedeeld in 1 van de volgende categorieën:

    • Lichte leverfunctiestoornis: heeft een verminderde maar stabiele leverfunctie, zoals blijkt uit de Child-Pugh Clinical Assessment Score van 5-6 bij zowel screening als dag -1;
    • Matige leverfunctiestoornis: heeft een verminderde maar stabiele leverfunctie zoals blijkt uit de Child-Pugh Clinical Assessment Score van 7-9 bij zowel screening als dag -1; of
    • Ernstige leverfunctiestoornis: heeft een verminderde maar stabiele leverfunctie zoals blijkt uit de Child-Pugh Clinical Assessment Score van 10-15 bij zowel screening als dag -1;

    Gezonde proefpersonen zonder leverfunctiestoornis:

11. Moet in goede gezondheid verkeren, zoals bepaald door screening van de medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, bloedchemie, hematologie, glucose en stollingsprestaties bij screening;
12. Heeft een negatieve screening op hepatitis B (HBV) en hepatitis C (HCV); En
13. Moet overeenkomen met een persoon met een leverfunctiestoornis wat betreft geslacht, leeftijd en BMI.

Uitsluitingscriteria:

1. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden in de loop van het onderzoek;
2. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van klinisch significante hematologische, nier-, endocriene, long-, gastro-intestinale, cardiovasculaire, neurologische of psychiatrische aandoeningen die een aanzienlijk veiligheidsrisico kunnen vormen of het vermogen van een proefpersoon om alle onderzoeksprocedures en beoordelingen te ondergaan, kunnen verminderen;
3. Bewijs van nierinsufficiëntie met een creatinineklaring van <50 ml/min/1,73 m2 zoals gemeten door de formule van Cockcroft Gault;
4. Gebruik van een ander onderzoeksgeneesmiddel of apparaat binnen 30 dagen voorafgaand aan het ontvangen van eravacycline (TP-434), of binnen ten minste 5 halfwaardetijden van het vorige onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van welke langer is;
5. Heeft een voorgeschiedenis van alcoholisme of drugsmisbruik binnen 2 jaar voorafgaand aan de dosering;
6. Heeft een typische wekelijkse alcoholconsumptie van 14 alcoholische dranken. Eén drankje wordt gedefinieerd als 1 glas bier (ongeveer 10 oz tot 12 oz) of 1 blikje (12 oz) bier, 1 glas wijn (ongeveer 4 oz tot 5 oz) of 1 glas gedistilleerde drank (sterke drank) met 1 oz van de vloeistof (1 oz vloeistof is ongeveer 30 ml);
7. Gebruik van alcohol binnen 48 uur voorafgaand aan dosering;
8. Heeft een grote chirurgische ingreep ondergaan binnen 3 maanden voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
9. Heeft bekende allergieën voor tetracycline-antibiotica of verwante verbindingen, of een voorgeschiedenis van meerdere ongunstige geneesmiddelenallergieën van welke oorsprong dan ook;
10. Heeft onvoldoende veneuze toegang;
11. > 500 ml bloed gedoneerd binnen 2 maanden voorafgaand aan de screening;
12. Heeft een verandering in dosis of frequentie van nieuwe of chronische dosisaangepaste voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicatie, inclusief vitamines of kruidenmedicatie, binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden (indien bekend), afhankelijk van wat langer is, binnen 2 weken voorafgaand aan doseren;
13. Is een lid van het personeel van de klinische locatie dat rechtstreeks bij deze studie betrokken is;
14. Heeft een slechte mentale functie of enige andere reden om te verwachten dat de proefpersoon moeite heeft om te voldoen aan de vereisten van het onderzoek naar het oordeel van de onderzoeker;
15. niet voldoet aan de protocolvereisten, of wiens verdere deelname aan het onderzoek ongeschikt zou zijn voor de proefpersoon, zoals bepaald door de onderzoeker;

16. Klinisch significante abnormale elektrocardiogrammen (ECG's) (QTcB of QTcF >500 msec);

    Proefpersonen met leverfunctiestoornis:

17. Heeft actieve HCV of HBV en krijgt antivirale therapie (op recept of kruiden);
18. een fluctuerende of snel verslechterende leverfunctie heeft zoals blijkt uit klinische en/of laboratoriumsymptomen van leverinsufficiëntie (vergevorderde ascites, infectie van ascites, koorts of actieve gastro-intestinale bloedingen);
19. Heeft een natriumgehalte van 125 mmol/L;
20. Heeft bloedplaatjes <40.000 × 109/L bloed of bewijs van ernstige actieve of recente bloeding;
21. Heeft refractaire encefalopathie, naar het oordeel van de onderzoeker, of een significante ziekte van het centrale zenuwstelsel (bijv. dementie of epileptische aanvallen) die volgens de onderzoeker de geïnformeerde toestemming, uitvoering, voltooiing of resultaten van dit onderzoek verstoort, of een onaanvaardbaar risico vormt voor de onderwerp;
22. Heeft tekenen van actieve infectie;
23. Heeft in de afgelopen 6 maanden slokdarmvaricesbloeding gehad;

24. Heeft een transjugulaire intrahepatische portosystemische shuntplaatsing;

    Proefpersonen zonder leverfunctiestoornis:

25. Heeft aspartaataminotransferase of alanineaminotransferase >1,5 × bovengrens van normaal (ULN); alkalische fosfatase of bilirubine 1,5 × ULN (geïsoleerd bilirubine >1,5 × ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%). Een enkele herhaling is toegestaan ​​om te bepalen of u in aanmerking komt;
26. Heeft systolische bloeddruk buiten het bereik van 90-160 mmHg, of diastolische bloeddruk buiten het bereik van 45-100 mmHg, of hartslag buiten het bereik van 50-100 bpm voor vrouwelijke proefpersonen of 45-100 bpm voor mannelijke proefpersonen;
27. Heeft een voorgeschiedenis van de ziekte van Gilbert; of
28. Neemt gelijktijdige medicatie, hetzij voorgeschreven of zonder recept verkrijgbaar. Dit geldt ook voor het gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicatie, inclusief vitamines of kruidengeneesmiddelen, binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden (indien bekend), afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan de dosering en binnen 24 uur na de dosering, met uitzondering van hormonale anticonceptiva. Het gebruik van paracetamol, naproxen en ibuprofen is toegestaan, behalve binnen 24 uur voorafgaand aan de dosering.