Une étude ouverte de phase 1 pour évaluer la pharmacocinétique d'une dose unique d'éravacycline chez des sujets présentant une fonction hépatique altérée et des sujets sains

Critère d'intégration:

1. Sujet masculin ou féminin âgé de ≥ 18 ans au moment du dépistage ;
2. Les sujets féminins éligibles en âge de procréer avec un partenaire sexuel masculin non stérilisé doivent accepter d'utiliser 2 méthodes de contraception efficaces et médicalement acceptées (par exemple, un contraceptif hormonal, un contraceptif barrière avec un spermicide supplémentaire ou un dispositif intra-utérin) commençant > 30 jours avant étudier l'administration du médicament et continuer jusqu'à 7 jours après la fin de l'étude. Les femmes ménopausées doivent être ménopausées depuis > 1 an si elles ne souhaitent pas utiliser de contraceptifs. Si le statut post-ménopausique est douteux, le niveau d'hormone folliculo-stimulante du sujet doit être vérifié et doit être élevé et cohérent avec les niveaux post-ménopausiques (c'est-à-dire > 40 UI/L) ; sinon, ces sujets doivent accepter d'utiliser les contraceptifs énumérés ci-dessus ;
3. Les sujets masculins ayant des partenaires sexuels en âge de procréer doivent accepter d'utiliser un contraceptif barrière à partir du moment de l'administration du médicament à l'étude jusqu'à 7 jours après la fin de l'étude ;
4. Les sujets féminins en âge de procréer (y compris les femmes dont le statut postménopausique est douteux) doivent avoir un test de grossesse négatif avant l'administration (dépistage et jour -1) ;
5. A un indice de masse corporelle de 17 kg/m2 à 40 kg/m2 inclus ;
6. A des tests de dépistage négatifs pour l'alcool et les drogues illicites ;
7. A un dépistage négatif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH);

8. Est capable de comprendre et de se conformer aux procédures d'étude et de donner un consentement éclairé écrit conformément aux directives institutionnelles et réglementaires ;

   Sujets insuffisants hépatiques :

9. A un diagnostic positif de cirrhose du foie qui est stable depuis 2 mois et qui est confirmé par des techniques d'imagerie, une biopsie ou des signes physiques compatibles avec un diagnostic clinique de cirrhose du foie (p. ex., fermeté du foie à la palpation, hypertrophie splénique, angiomes stellaires, érythème palmaire , hypertrophie parotide, atrophie testiculaire, gynécomastie) ;

10. Les sujets atteints d'insuffisance hépatique doivent être classés dans l'une des catégories suivantes :

    • Insuffisance hépatique légère : a une fonction hépatique altérée mais stable, comme en témoigne le score d'évaluation clinique de Child-Pugh de 5-6 à la fois au dépistage et au jour -1 ;
    • Insuffisance hépatique modérée : a une fonction hépatique altérée mais stable, comme en témoigne le score d'évaluation clinique de Child-Pugh de 7 à 9 à la fois au dépistage et au jour -1 ; ou
    • Insuffisance hépatique sévère : a une fonction hépatique altérée mais stable, comme en témoigne le score d'évaluation clinique de Child-Pugh de 10 à 15 à la fois au dépistage et au jour -1 ;

    Sujets sains sans insuffisance hépatique :

11. Doit être en bonne santé, tel que déterminé par les antécédents médicaux de dépistage, l'examen physique, les signes vitaux, la chimie du sang, l'hématologie, la glycémie et les performances de coagulation lors du dépistage ;
12. A un dépistage négatif de l'hépatite B (VHB) et de l'hépatite C (VHC); et
13. Doit être apparié à un sujet présentant une insuffisance hépatique en termes de sexe, d'âge et d'IMC.

Critère d'exclusion:

1. Sujets féminins qui sont enceintes, qui allaitent ou qui envisagent de devenir enceintes au cours de l'étude ;
2. A des antécédents ou des preuves actuelles de maladies hématologiques, rénales, endocriniennes, pulmonaires, gastro-intestinales, cardiovasculaires, neurologiques ou psychiatriques cliniquement significatives qui peuvent poser un risque important pour la sécurité ou diminuer la capacité d'un sujet à subir toutes les procédures et évaluations de l'étude ;
3. Preuve d'insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 50 mL/min/1,73 m2 tel que mesuré par la formule de Cockcroft Gault ;
4. Utilisation d'un autre médicament ou dispositif expérimental dans les 30 jours précédant l'administration d'eravacycline (TP-434), ou dans les 5 demi-vies au moins du précédent médicament expérimental, selon la plus longue ;
5. A des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie dans les 2 ans précédant l'administration ;
6. A une consommation d'alcool hebdomadaire typique de 14 boissons alcoolisées. Une boisson est définie comme 1 verre de bière (environ 10 oz à 12 oz) ou 1 canette (12 oz) de bière, 1 verre de vin (environ 4 oz à 5 oz) ou 1 verre de spiritueux distillé (alcool fort) contenant 1 oz de liqueur (1 oz de liquide équivaut à environ 30 ml);
7. Consommation d'alcool dans les 48 heures précédant l'administration ;
8. A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 3 mois précédant l'administration du médicament à l'étude ;
9. A des allergies connues à l'antibiotique tétracycline ou à des composés apparentés, ou des antécédents d'allergies médicamenteuses indésirables multiples de toute origine ;
10. A un accès veineux inadéquat ;
11. Donné > 500 mL de sang dans les 2 mois précédant le dépistage ;
12. A un changement de dose ou de fréquence de tout médicament nouveau ou chronique à dose ajustée sur ordonnance ou en vente libre, y compris les vitamines ou les médicaments à base de plantes, dans les 7 jours ou 5 demi-vies (si connues), selon la plus longue des 2 semaines précédant dosage;
13. Est un membre du personnel du site clinique directement affilié à cette étude ;
14. A une mauvaise fonction mentale ou toute autre raison de s'attendre à ce que le sujet ait des difficultés à se conformer aux exigences de l'étude selon le jugement de l'investigateur ;
15. Ne respecte pas les exigences du protocole, ou dont la poursuite de la participation à l'étude serait inadaptée au sujet, tel que déterminé par l'investigateur ;

16. Électrocardiogrammes (ECG) anormaux cliniquement significatifs (QTcB ou QTcF > 500 msec) ;

    Sujets insuffisants hépatiques :

17. A un VHC ou un VHB actif et reçoit un traitement antiviral (prescrit ou à base de plantes);
18. A une fonction hépatique fluctuante ou se détériorant rapidement, comme indiqué par des signes cliniques et/ou de laboratoire d'insuffisance hépatique (ascite avancée, infection de l'ascite, fièvre ou saignement gastro-intestinal actif) ;
19. A des niveaux de sodium de 125 mmol/L ;
20. A des plaquettes <40 000 × 109/L de sang ou des signes de saignement actif ou récent grave ;
21. A une encéphalopathie réfractaire, à en juger par l'investigateur, ou une maladie importante du système nerveux central (par exemple, une démence ou des convulsions) que l'investigateur considère comme interférant avec le consentement éclairé, la conduite, l'achèvement ou les résultats de cette étude, ou constitue un risque inacceptable pour le sujet;
22. Présente des signes d'infection active ;
23. A eu des saignements de varices oesophagiennes au cours des 6 derniers mois ;

24. Possède un placement de shunt portosystémique intrahépatique transjugulaire ;

    Sujets sans insuffisance hépatique :

25. A l'aspartate aminotransférase ou l'alanine aminotransférase> 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN); phosphatase alcaline ou bilirubine 1,5 × LSN (la bilirubine isolée > 1,5 × LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %). Une seule répétition est autorisée pour la détermination de l'éligibilité ;
26. A une pression artérielle systolique en dehors de la plage de 90 à 160 mmHg, ou une pression artérielle diastolique en dehors de la plage de 45 à 100 mmHg, ou une fréquence cardiaque en dehors de la plage de 50 à 100 bpm pour les sujets féminins ou de 45 à 100 bpm pour les sujets masculins ;
27. A des antécédents de maladie de Gilbert ; ou
28. Prend tout médicament concomitant, qu'il soit prescrit ou en vente libre. Cela comprend l'utilisation de tout médicament sur ordonnance ou en vente libre, y compris les vitamines ou les médicaments à base de plantes, dans les 7 jours ou 5 demi-vies (si connues), selon la plus longue des deux, avant l'administration et dans les 24 heures suivant l'administration, à l'exclusion des contraceptifs hormonaux. L'utilisation d'acétaminophène, de naproxène et d'ibuprofène est autorisée, sauf dans les 24 heures précédant l'administration.