1. fázis, nyílt vizsgálat az eravaciklin egyszeri dózisú farmakokinetikájának értékelésére károsodott májműködésű és egészséges egyéneknél

Bevételi kritériumok:

1. Férfi vagy női alany ≥18 éves a szűréskor;
2. A nem sterilizált férfi szexuális partnerrel rendelkező, fogamzóképes női alanyoknak bele kell állapodniuk két orvosilag elfogadott, hatékony fogamzásgátlási módszer (pl. hormonális fogamzásgátló, barrier fogamzásgátló kiegészítő spermiciddel vagy méhen belüli eszköz) használatába a születés előtt > 30 nappal. vizsgálati gyógyszer beadását, és a vizsgálat befejezését követő 7 napig folytatják. A posztmenopauzás női alanyoknak több mint 1 éve posztmenopauzában kell lenniük, ha nem akarnak fogamzásgátlót alkalmazni. Ha a posztmenopauzás állapot megkérdőjelezhető, ellenőrizni kell az alany tüszőstimuláló hormonszintjét, és meg kell emelkednie, és összhangban kell lennie a posztmenopauzális szinttel (azaz >40 NE/L); ellenkező esetben ezeknek az alanyoknak bele kell egyezniük a fent felsorolt ​​fogamzásgátlók használatába;
3. A fogamzóképes korú szexuális partnerekkel rendelkező férfi alanyoknak bele kell egyezniük, hogy a vizsgálati gyógyszer beadásától a vizsgálat befejezését követő 7 napig védő fogamzásgátlást alkalmaznak;
4. A fogamzóképes korú női alanyoknak (beleértve a megkérdőjelezhető posztmenopauzális állapotú nőket is) negatív terhességi tesztet kell végezni az adagolás előtt (Szűrés és -1. nap);
5. Testtömegindexe 17 kg/m2 és 40 kg/m2 között van;
6. Negatív alkohol- és kábítószer-szűrőkkel rendelkezik;
7. Negatív szűrése van a humán immunhiány vírusra (HIV);

8. Képes megérteni és betartani a tanulmányi eljárásokat, valamint írásos beleegyezést adni az intézményi és szabályozási irányelveknek megfelelően;

   Májkárosodásban szenvedő betegek:

9. Pozitív májcirrhosis diagnózisa van, amely 2 hónapja stabil, és képalkotó technikákkal, biopsziával vagy a májcirrhosis klinikai diagnózisával összeegyeztethető fizikai jelekkel igazolják (pl. májfeszesség tapintásra, lép megnagyobbodás, pók angioma, palmaris erythema , parotis hypertrophia, heresorvadás, gynecomastia);

10. A májkárosodásban szenvedő alanyokat a következők egyikébe kell besorolni:

    • Enyhe májkárosodás: károsodott, de stabil a májműködése, amint azt a Child-Pugh klinikai értékelési pontszám 5-6 bizonyítja mind a szűrés, mind a -1. napon;
    • Közepes fokú májkárosodás: károsodott, de stabil a májműködése, amint azt a Child-Pugh klinikai értékelési pontszám 7-9 bizonyítja mind a szűrés, mind a -1. napon; vagy
    • Súlyos májkárosodás: károsodott, de stabil a májműködése, amint azt a Child-Pugh klinikai értékelési pontszám 10-15 igazolja mind a szűrés, mind a -1. napon;

    Egészséges, májkárosodás nélküli alanyok:

11. Jó egészségi állapotúnak kell lennie a szűrési kórelőzmény, fizikális vizsgálat, életjelek, vérkémiai, hematológiai, glükóz és véralvadási teljesítmény alapján a szűrés során;
12. A hepatitis B (HBV) és hepatitis C (HCV) szűrése negatív; és
13. Nem, életkor és BMI tekintetében májkárosodásban szenvedő alanyhoz kell igazítani.

Kizárási kritériumok:

1. Női alanyok, akik terhesek, szoptatnak vagy terhességet terveznek a vizsgálat során;
2. Klinikailag jelentős hematológiai, vese-, endokrin-, tüdő-, gasztrointesztinális, szív- és érrendszeri, neurológiai vagy pszichiátriai betegség kórelőzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van, amely jelentős biztonsági kockázatot jelenthet, vagy csökkentheti az alany azon képességét, hogy részt vegyen minden vizsgálati eljáráson és értékelésen;
3. <50 ml/perc/1,73 m2 kreatinin-clearance melletti vesekárosodás bizonyítéka a Cockcroft Gault formulával mérve;
4. Más vizsgálati gyógyszer vagy eszköz használata az eravaciklin (TP-434) beadását megelőző 30 napon belül, vagy az előző vizsgált gyógyszertől számított legalább 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb;
5. Alkoholizmusa vagy kábítószerrel való visszaélése volt az adagolást megelőző 2 éven belül;
6. Tipikus heti alkoholfogyasztása 14 alkoholos ital. Egy ital meghatározása szerint 1 pohár sör (körülbelül 10-12 uncia) vagy 1 doboz (12 uncia) sör, 1 pohár bor (körülbelül 4-5 uncia) vagy 1 pohár desztillált szeszes ital (tömény szeszes ital) 1 oz folyadékot tartalmaz (1 oz folyadék körülbelül 30 ml);
7. alkoholfogyasztás az adagolás előtt 48 órán belül;
8. A vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 3 hónapon belül jelentős sebészeti beavatkozáson esett át;
9. Ismert allergiája a tetraciklin antibiotikumokra vagy rokon vegyületekre, vagy bármilyen eredetű, többszörös, nemkívánatos gyógyszerallergia a kórtörténetében;
10. Nem rendelkezik megfelelő vénás hozzáféréssel;
11. >500 ml vért adott a szűrést megelőző 2 hónapon belül;
12. Bármely új vagy krónikus, dózismódosított vényköteles vagy nem vényköteles gyógyszer – beleértve a vitaminokat vagy gyógynövényes gyógyszereket – adagjában vagy gyakoriságában változás következik be 7 napon vagy 5 felezési időn belül (ha ismert), attól függően, hogy melyik a hosszabb, a kezelést megelőző 2 héten belül. adagolás;
13. a klinikai helyszín személyzetének tagja, közvetlenül kapcsolódik-e ehhez a vizsgálathoz;
14. Gyenge mentális funkciója van, vagy bármilyen más okból arra számíthat, hogy a vizsgálati alany a vizsgáló megítélése szerint nehézséget okoz a vizsgálat követelményeinek való megfelelésben;
15. nem tesz eleget a vizsgálati protokoll követelményeinek, vagy akinek a vizsgálatban való további részvétele nem lenne megfelelő az alany számára a vizsgáló megállapítása szerint;

16. Klinikailag jelentős kóros elektrokardiogram (EKG) (QTcB vagy QTcF >500 msec);

    Májkárosodásban szenvedő betegek:

17. Aktív HCV- vagy HBV-fertőzése van, és vírusellenes terápiában részesül (akár vényköteles, akár gyógynövényből készült);
18. Ingadozó vagy gyorsan romló májműködése van, amit a májkárosodás klinikai és/vagy laboratóriumi jelei jeleznek (előrehaladott ascites, ascites fertőzés, láz vagy aktív gyomor-bélrendszeri vérzés);
19. Nátriumszintje 125 mmol/L;
20. Vérlemezkeszáma <40 000 × 109/l vérben, vagy súlyos aktív vagy közelmúltbeli vérzésre utaló jelek vannak;
21. A vizsgáló megítélése szerint refrakter encephalopathiája van, vagy jelentős központi idegrendszeri betegsége (pl. demencia vagy görcsrohamok) van, amelyről a vizsgáló úgy gondolja, hogy befolyásolja a tájékozott beleegyezést, a lefolytatást, a befejezést vagy a vizsgálat eredményeit, vagy elfogadhatatlan kockázatot jelent a tantárgy;
22. Aktív fertőzés jelei vannak;
23. Az elmúlt 6 hónapban nyelőcső-varixvérzést tapasztalt;

24. Transzuguláris intrahepatikus portoszisztémás sönt elhelyezése van;

    Májkárosodás nélküli alanyok:

25. Az aszpartát-aminotranszferáz vagy alanin-aminotranszferáz több mint 1,5-szerese a normálérték felső határának (ULN); alkalikus foszfatáz vagy bilirubin 1,5 × ULN (izolált bilirubin > 1,5 × ULN elfogadható, ha a bilirubin frakcionált és direkt bilirubin < 35%). A jogosultság meghatározásához egyetlen ismétlés megengedett;
26. A szisztolés vérnyomás a 90-160 Hgmm tartományon kívül esik, a diasztolés vérnyomás a 45-100 Hgmm tartományon kívül esik, a pulzusszám pedig az 50-100 ütés/perc tartományon kívül esik női alanyoknál vagy 45-100 ütés/perc férfi alanyoknál;
27. kórtörténetében Gilbert-kór szerepel; vagy
28. Minden egyidejűleg felírt vagy vény nélkül kapható gyógyszert szed. Ez magában foglalja bármely vényköteles vagy nem vényköteles gyógyszer, beleértve a vitaminokat vagy gyógynövénykészítményeket is, 7 napon vagy 5 felezési időn belül (ha ismert), amelyik hosszabb, az adagolás előtt és az adagolást követő 24 órán belül, a hormonális fogamzásgátlók kivételével. Az acetaminofen, naproxen és ibuprofén használata megengedett, kivéve az adagolást megelőző 24 órán belül.