Un estudio abierto de fase 1 para evaluar la farmacocinética de dosis única de eravaciclina en sujetos con función hepática alterada y sujetos sanos

Criterios de inclusión:

1. Sujeto masculino o femenino de ≥18 años en el momento de la selección;
2. Las mujeres elegibles en edad fértil con una pareja sexual masculina no esterilizada deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos médicamente aceptados y efectivos (p. ej., anticonceptivo hormonal, anticonceptivo de barrera con espermicida adicional o un dispositivo intrauterino) comenzando >30 días antes de administración del fármaco del estudio y continuar hasta 7 días después del final del estudio. Las mujeres posmenopáusicas deben haber sido posmenopáusicas durante >1 año si no desean usar anticonceptivos. Si el estado posmenopáusico es cuestionable, el nivel de la hormona estimulante del folículo del sujeto debe verificarse y debe ser elevado y consistente con los niveles posmenopáusicos (es decir, >40 UI/L); de lo contrario, estos sujetos deben aceptar usar los anticonceptivos enumerados anteriormente;
3. Los sujetos masculinos con parejas sexuales en edad fértil deben aceptar usar un anticonceptivo de barrera desde el momento de la administración del fármaco del estudio hasta 7 días después de la finalización del estudio;
4. Las mujeres en edad fértil (incluidas las mujeres con un estado posmenopáusico dudoso) deben tener una prueba de embarazo negativa antes de la dosificación (detección y día -1);
5. Tiene un índice de masa corporal de 17 kg/m2 a 40 kg/m2, inclusive;
6. Tiene pruebas negativas de alcohol y drogas ilícitas;
7. Tiene una prueba negativa para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);

8. Es capaz de comprender y cumplir con los procedimientos del estudio y dar su consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales y reglamentarias;

   Sujetos con insuficiencia hepática:

9. Tiene un diagnóstico positivo de cirrosis hepática que se ha mantenido estable durante 2 meses y se confirma mediante técnicas de imagen, biopsia o signos físicos compatibles con un diagnóstico clínico de cirrosis hepática (p. ej., firmeza del hígado a la palpación, agrandamiento del bazo, angiomas en forma de araña, eritema palmar , hipertrofia parotídea, atrofia testicular, ginecomastia);

10. Los sujetos con insuficiencia hepática deben clasificarse en 1 de los siguientes:

    • Insuficiencia hepática leve: tiene una función hepática alterada pero estable, como lo demuestra la puntuación de evaluación clínica de Child-Pugh de 5-6 tanto en la selección como en el día -1;
    • Insuficiencia hepática moderada: tiene una función hepática alterada pero estable, como lo demuestra la puntuación de evaluación clínica de Child-Pugh de 7-9 tanto en la selección como en el día -1; o
    • Insuficiencia hepática grave: tiene una función hepática alterada pero estable, como lo demuestra la puntuación de evaluación clínica de Child-Pugh de 10-15 tanto en la selección como en el día -1;

    Sujetos sanos sin insuficiencia hepática:

11. Debe gozar de buena salud según lo determinado por el historial médico de detección, el examen físico, los signos vitales, la química sanguínea, la hematología, la glucosa y el rendimiento de la coagulación en la Evaluación;
12. Tiene una prueba negativa para hepatitis B (HBV) y hepatitis C (HCV); y
13. Debe coincidir con un sujeto con insuficiencia hepática en género, edad e IMC.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos femeninos que están embarazadas, amamantando o planeando quedar embarazadas durante el curso del estudio;
2. Tiene antecedentes o evidencia actual de enfermedad hematológica, renal, endocrina, pulmonar, gastrointestinal, cardiovascular, neurológica o psiquiátrica clínicamente significativa que puede representar un riesgo de seguridad significativo o disminuir la capacidad de un sujeto para someterse a todos los procedimientos y evaluaciones del estudio;
3. Evidencia de insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina <50 ml/min/1,73 m2 medido por la fórmula de Cockcroft Gault;
4. Uso de otro fármaco o dispositivo en investigación dentro de los 30 días anteriores a recibir eravaciclina (TP-434), o dentro de al menos 5 vidas medias del fármaco en investigación anterior, lo que sea más largo;
5. Tiene antecedentes de alcoholismo o abuso de drogas en los 2 años anteriores a la dosificación;
6. Tiene un consumo semanal típico de alcohol de 14 bebidas alcohólicas. Una bebida se define como 1 vaso de cerveza (aproximadamente 10 oz a 12 oz) o 1 lata (12 oz) de cerveza, 1 vaso de vino (aproximadamente 4 oz a 5 oz) o 1 vaso de licor destilado (licor fuerte) que contiene 1 oz del licor (1 oz de líquido es aproximadamente 30 mL);
7. Uso de alcohol dentro de las 48 horas previas a la dosificación;
8. Ha tenido un procedimiento quirúrgico importante dentro de los 3 meses anteriores a la administración del fármaco del estudio;
9. Tiene alergias conocidas al antibiótico de tetraciclina o compuestos relacionados, o antecedentes de múltiples alergias adversas a medicamentos de cualquier origen;
10. Tiene acceso venoso inadecuado;
11. Donó >500 ml de sangre en los 2 meses anteriores a la selección;
12. Tiene un cambio en la dosis o la frecuencia de cualquier medicamento recetado o sin receta nuevo o crónico ajustado a la dosis, incluidas vitaminas o medicamentos a base de hierbas, dentro de los 7 días o 5 vidas medias (si se conoce), lo que sea más largo, dentro de las 2 semanas anteriores a dosificación;
13. Es un miembro del personal del sitio clínico directamente afiliado a este estudio;
14. Tiene una función mental deficiente o cualquier otra razón para esperar que el sujeto tenga dificultades para cumplir con los requisitos del estudio a juicio del investigador;
15. No cumple con los requisitos del protocolo, o cuya participación adicional en el estudio sería inadecuada para el sujeto, según lo determine el investigador;

16. Electrocardiogramas (ECG) anormales clínicamente significativos (QTcB o QTcF >500 ms);

    Sujetos con insuficiencia hepática:

17. Tiene VHC o VHB activo y está recibiendo terapia antiviral (ya sea recetada o a base de hierbas);
18. Tiene una función hepática fluctuante o que se deteriora rápidamente según lo indicado por signos clínicos y/o de laboratorio de insuficiencia hepática (ascitis avanzada, infección de ascitis, fiebre o sangrado gastrointestinal activo);
19. Tiene niveles de sodio de 125 mmol/L;
20. Tiene plaquetas <40 000 × 109/L de sangre o evidencia de sangrado activo grave o reciente;
21. Tiene encefalopatía refractaria, a juicio del investigador, o enfermedad significativa del sistema nervioso central (p. ej., demencia o convulsiones) que el investigador considera que interfiere con el consentimiento informado, la realización, la finalización o los resultados de este estudio, o que constituye un riesgo inaceptable para el sujeto;
22. Tiene signos de infección activa;
23. Ha experimentado sangrado por várices esofágicas en los últimos 6 meses;

24. Tiene una colocación de derivación portosistémica intrahepática transyugular;

    Sujetos sin insuficiencia hepática:

25. Tiene aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa >1,5 × límite superior normal (LSN); fosfatasa alcalina o bilirrubina 1,5 × LSN (la bilirrubina aislada >1,5 × LSN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa <35%). Se permite una sola repetición para la determinación de elegibilidad;
26. Tiene presión arterial sistólica fuera del rango de 90-160 mmHg, o presión arterial diastólica fuera del rango de 45-100 mmHg, o frecuencia cardíaca fuera del rango de 50-100 lpm para sujetos femeninos o 45-100 lpm para sujetos masculinos;
27. Tiene antecedentes de la enfermedad de Gilbert; o
28. Toma cualquier medicación concomitante, prescrita o de venta libre. Esto incluye el uso de cualquier medicamento recetado o sin receta, incluidas vitaminas o medicamentos a base de hierbas, dentro de los 7 días o 5 semividas (si se conoce), lo que sea más largo, antes de la dosificación y dentro de las 24 horas posteriores a la dosificación, excluyendo los anticonceptivos hormonales. Se permite el uso de paracetamol, naproxeno e ibuprofeno excepto dentro de las 24 horas anteriores a la dosificación.