Otwarte badanie fazy 1 w celu oceny farmakokinetyki pojedynczej dawki erawacykliny u osób z zaburzeniami czynności wątroby i osób zdrowych

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnik płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 lat w momencie badania przesiewowego;
2. Kwalifikujące się kobiety w wieku rozrodczym z niesterylizowanym partnerem seksualnym muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 medycznie akceptowanych, skutecznych metod antykoncepcji (np. podawanie badanego leku i kontynuowanie do 7 dni po zakończeniu badania. Kobiety po menopauzie muszą być po menopauzie od >1 roku, jeśli nie chcą stosować środków antykoncepcyjnych. Jeśli stan pomenopauzalny jest wątpliwy, należy sprawdzić poziom hormonu folikulotropowego u pacjentki, który musi być podwyższony i zgodny z poziomem pomenopauzalnym (tj. >40 IU/l); w przeciwnym razie osoby te muszą wyrazić zgodę na stosowanie środków antykoncepcyjnych wymienionych powyżej;
3. Mężczyźni, których partnerzy seksualni mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie mechanicznego środka antykoncepcyjnego od momentu podania badanego leku do 7 dni po zakończeniu badania;
4. Kobiety w wieku rozrodczym (w tym kobiety w wątpliwym stanie pomenopauzalnym) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed podaniem dawki (badanie przesiewowe i dzień -1);
5. Ma wskaźnik masy ciała od 17 kg/m2 do 40 kg/m2 włącznie;
6. Ma negatywny wynik badań na obecność alkoholu i narkotyków;
7. Ma negatywny wynik testu na ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV);

8. Jest w stanie zrozumieć i przestrzegać procedur badawczych oraz wyrazić pisemną świadomą zgodę zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi i regulacyjnymi;

   Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby:

9. Ma dodatnie rozpoznanie marskości wątroby, która jest stabilna od 2 miesięcy i jest potwierdzona technikami obrazowania, biopsją lub objawami fizycznymi zgodnymi z klinicznym rozpoznaniem marskości wątroby (np. przerost ślinianki przyusznej, zanik jąder, ginekomastia);

10. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby muszą być sklasyfikowani w 1 z następujących kategorii:

    • Łagodna niewydolność wątroby: ma upośledzoną, ale stabilną czynność wątroby, o czym świadczy ocena kliniczna Child-Pugh wynosząca 5-6 zarówno w badaniu przesiewowym, jak iw dniu -1;
    • Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby: ma upośledzoną, ale stabilną czynność wątroby, na co wskazuje punktacja w ocenie klinicznej Child-Pugh wynosząca 7-9 zarówno w badaniu przesiewowym, jak iw dniu -1; Lub
    • Ciężkie zaburzenia czynności wątroby: ma upośledzoną, ale stabilną czynność wątroby, na co wskazuje punktacja oceny klinicznej Child-Pugh wynosząca 10-15 zarówno w badaniu przesiewowym, jak iw dniu -1;

    Osoby zdrowe bez zaburzeń czynności wątroby:

11. Musi być w dobrym stanie zdrowia, co ustalono na podstawie wywiadu przesiewowego, badania fizykalnego, parametrów życiowych, badań biochemicznych krwi, hematologii, poziomu glukozy i zdolności krzepnięcia podczas badania przesiewowego;
12. Ma ujemny wynik przesiewowy w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV); I
13. Powinien być dopasowany do osoby z zaburzeniami czynności wątroby pod względem płci, wieku i BMI.

Kryteria wyłączenia:

1. Kobiety, które są w ciąży, karmią piersią lub planują zajść w ciążę w trakcie badania;
2. Ma historię lub aktualne dowody klinicznie istotnych chorób hematologicznych, nerek, endokrynologicznych, płucnych, żołądkowo-jelitowych, sercowo-naczyniowych, neurologicznych lub psychiatrycznych, które mogą stanowić znaczące zagrożenie dla bezpieczeństwa lub zmniejszać zdolność uczestnika do poddania się wszystkim procedurom badawczym i ocenom;
3. Dowody na zaburzenie czynności nerek z klirensem kreatyniny <50 ml/min/1,73 m2 mierzone wzorem Cockcrofta Gaulta;
4. Stosowanie innego badanego leku lub urządzenia w ciągu 30 dni przed otrzymaniem erawacykliny (TP-434) lub w ciągu co najmniej 5 okresów półtrwania poprzedniego badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy;
5. ma historię alkoholizmu lub nadużywania narkotyków w ciągu 2 lat przed dawkowaniem;
6. Ma typowe tygodniowe spożycie alkoholu wynoszące 14 drinków alkoholowych. Jeden napój definiuje się jako 1 szklankę piwa (około 10 uncji do 12 uncji) lub 1 puszkę (12 uncji) piwa, 1 kieliszek wina (około 4 uncji do 5 uncji) lub 1 szklankę spirytusu destylowanego (mocnego likieru) zawierające 1 uncję likieru (1 uncja płynu to około 30 ml);
7. Spożywanie alkoholu w ciągu 48 godzin przed podaniem dawki;
8. przeszedł poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 3 miesięcy przed podaniem badanego leku;
9. Ma znane alergie na antybiotyk tetracyklinowy lub związki pokrewne lub historię wielu niepożądanych alergii na leki dowolnego pochodzenia;
10. Ma nieodpowiedni dostęp żylny;
11. Oddano >500 ml krwi w ciągu 2 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
12. W ciągu 7 dni lub 5 okresów półtrwania (jeśli są znane), w zależności od tego, który okres jest dłuższy, w ciągu 2 tygodni przed dozowanie;
13. jest członkiem personelu ośrodka klinicznego bezpośrednio powiązanego z tym badaniem;
14. Ma słabą sprawność umysłową lub ma inne powody, by spodziewać się trudności w spełnieniu wymagań badania w ocenie badacza;
15. Nie spełnia wymagań protokołu lub którego dalszy udział w badaniu byłby nieodpowiedni dla uczestnika, zgodnie z ustaleniami badacza;

16. Klinicznie istotne nieprawidłowe elektrokardiogramy (EKG) (QTcB lub QTcF >500 ms);

    Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby:

17. Ma aktywne zakażenie HCV lub HBV i otrzymuje terapię przeciwwirusową (zarówno na receptę, jak i ziołowo);
18. Ma zmienną lub szybko pogarszającą się czynność wątroby, na co wskazują kliniczne i (lub) laboratoryjne objawy niewydolności wątroby (zaawansowany wodobrzusze, infekcja wodobrzusza, gorączka lub czynne krwawienie z przewodu pokarmowego);
19. Ma poziom sodu 125 mmol/L;
20. Ma liczbę płytek krwi <40 000 × 109/l lub objawy ciężkiego czynnego lub niedawnego krwawienia;
21. Ma oporną na leczenie encefalopatię, w ocenie badacza, lub poważną chorobę ośrodkowego układu nerwowego (np. otępienie lub drgawki), którą badacz uważa za zakłócającą świadomą zgodę, przeprowadzenie, ukończenie lub wyniki tego badania lub stanowi niedopuszczalne ryzyko dla temat;
22. Ma oznaki aktywnej infekcji;
23. doświadczył krwawienia z żylaków przełyku w ciągu ostatnich 6 miesięcy;

24. Ma wszczepioną przezszyjną wewnątrzwątrobową zastawkę wrotno-systemową;

    Pacjenci bez zaburzeń czynności wątroby:

25. Ma aminotransferazę asparaginianową lub aminotransferazę alaninową >1,5 × górna granica normy (GGN); fosfataza alkaliczna lub bilirubina 1,5 × GGN (bilirubina izolowana >1,5 × GGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia <35%). Jedno powtórzenie jest dozwolone w celu określenia uprawnień;
26. Ma skurczowe ciśnienie krwi poza zakresem 90-160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi poza zakresem 45-100 mmHg lub tętno poza zakresem 50-100 uderzeń na minutę u kobiet lub 45-100 uderzeń na minutę u mężczyzn;
27. Ma historię choroby Gilberta; Lub
28. Przyjmuje wszelkie towarzyszące leki, przepisane lub dostępne bez recepty. Obejmuje to stosowanie jakichkolwiek leków na receptę lub bez recepty, w tym witamin lub leków ziołowych, w ciągu 7 dni lub 5 okresów półtrwania (jeśli jest znany), w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed podaniem dawki i w ciągu 24 godzin po zażyciu, z wyłączeniem hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Stosowanie acetaminofenu, naproksenu i ibuprofenu jest dozwolone z wyjątkiem okresu 24 godzin przed podaniem dawki.