Eine Open-Label-Studie der Phase 1 zur Bewertung der Einzeldosis-Pharmakokinetik von Eravacyclin bei Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion und gesunden Probanden

Einschlusskriterien:

1. Männliches oder weibliches Subjekt im Alter von ≥ 18 Jahren beim Screening;
2. Berechtigte weibliche Probanden im gebärfähigen Alter mit einem nicht sterilisierten männlichen Sexualpartner müssen zustimmen, 2 medizinisch anerkannte, wirksame Methoden der Empfängnisverhütung (z. B. hormonelles Verhütungsmittel, Barriere-Verhütungsmittel mit zusätzlichem Spermizid oder ein Intrauterinpessar) anzuwenden, beginnend > 30 Tage vor Verabreichung des Studienmedikaments und Fortsetzung bis 7 Tage nach Studienende. Weibliche Probanden, die postmenopausal sind, müssen > 1 Jahr postmenopausal gewesen sein, wenn sie keine Verhütungsmittel verwenden möchten. Wenn der postmenopausale Status fraglich ist, muss der Spiegel des follikelstimulierenden Hormons der Patientin überprüft werden und muss erhöht sein und mit den postmenopausalen Spiegeln übereinstimmen (dh > 40 IE/l); andernfalls müssen diese Probanden der Verwendung der oben aufgeführten Verhütungsmittel zustimmen;
3. Männliche Probanden mit Sexualpartnern im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Verabreichung des Studienmedikaments bis 7 Tage nach Ende der Studie ein Barriere-Kontrazeptivum zu verwenden;
4. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (einschließlich Frauen mit fraglichem postmenopausalen Status) müssen vor der Verabreichung (Screening und Tag -1) einen negativen Schwangerschaftstest haben;
5. Hat einen Body-Mass-Index von 17 kg/m2 bis einschließlich 40 kg/m2;
6. Hat negative Alkohol- und illegale Drogenscreenings;
7. Hat einen negativen Screen für das Human Immunodeficiency Virus (HIV);

8. Ist in der Lage, Studienverfahren zu verstehen und einzuhalten und gemäß den institutionellen und behördlichen Richtlinien eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben;

   Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

9. Hat eine positive Diagnose einer Leberzirrhose, die seit 2 Monaten stabil ist und durch bildgebende Verfahren, Biopsie oder körperliche Anzeichen bestätigt wird, die mit einer klinischen Diagnose einer Leberzirrhose übereinstimmen (z. B. Leberfestigkeit bei Palpation, Milzvergrößerung, Spinnenangiome, Palmarerythem). , Parotishypertrophie, Hodenatrophie, Gynäkomastie);

10. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion müssen in eine der folgenden Kategorien eingeteilt werden:

    • Leicht eingeschränkte Leberfunktion: hat eine eingeschränkte, aber stabile Leberfunktion, wie durch den Child-Pugh Clinical Assessment Score von 5-6 sowohl beim Screening als auch am Tag -1 belegt;
    • Mäßige Leberfunktionsstörung: hat eine eingeschränkte, aber stabile Leberfunktion, wie durch den Child-Pugh Clinical Assessment Score von 7-9 sowohl beim Screening als auch am Tag -1 belegt; oder
    • Schwere Leberfunktionsstörung: hat eine eingeschränkte, aber stabile Leberfunktion, wie durch den Child-Pugh Clinical Assessment Score von 10-15 sowohl beim Screening als auch am Tag -1 belegt;

    Gesunde Probanden ohne Leberfunktionsstörung:

11. Muss bei guter Gesundheit sein, wie durch Screening der Anamnese, körperliche Untersuchung, Vitalfunktionen, Blutchemie, Hämatologie, Glukose und Gerinnungsleistung beim Screening festgestellt;
12. Hat einen negativen Screen für Hepatitis B (HBV) und Hepatitis C (HCV); Und
13. Sollte hinsichtlich Geschlecht, Alter und BMI einem Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion entsprechen.

Ausschlusskriterien:

1. Weibliche Probanden, die schwanger sind, stillen oder planen, im Laufe der Studie schwanger zu werden;
2. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf klinisch signifikante hämatologische, renale, endokrine, pulmonale, gastrointestinale, kardiovaskuläre, neurologische oder psychiatrische Erkrankungen, die ein erhebliches Sicherheitsrisiko darstellen oder die Fähigkeit eines Probanden beeinträchtigen können, sich allen Studienverfahren und Bewertungen zu unterziehen;
3. Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung mit einer Kreatinin-Clearance von < 50 ml/min/1,73 m2 gemessen nach der Cockcroft-Gault-Formel;
4. Verwendung eines anderen Prüfpräparats oder -geräts innerhalb von 30 Tagen vor der Einnahme von Eravacyclin (TP-434) oder innerhalb von mindestens 5 Halbwertszeiten des vorherigen Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist;
5. Hat eine Vorgeschichte von Alkoholismus oder Drogenmissbrauch innerhalb von 2 Jahren vor der Dosierung;
6. Hat einen typischen wöchentlichen Alkoholkonsum von 14 alkoholischen Getränken. Ein Getränk ist definiert als 1 Glas Bier (ca. 10 oz bis 12 oz) oder 1 Dose (12 oz) Bier, 1 Glas Wein (ca. 4 oz bis 5 oz) oder 1 Glas destillierte Spirituosen (Schnaps) enthält 1 Unze der Flüssigkeit (1 Unze Flüssigkeit entspricht ungefähr 30 ml);
7. Alkoholkonsum innerhalb von 48 Stunden vor der Einnahme;
8. Hat sich innerhalb von 3 Monaten vor der Verabreichung des Studienmedikaments einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen;
9. Hat bekannte Allergien gegen Tetracyclin-Antibiotika oder verwandte Verbindungen oder eine Vorgeschichte mit mehreren Allergien gegen Arzneimittel jeglicher Herkunft;
10. Hat einen unzureichenden venösen Zugang;
11. >500 ml Blut innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening gespendet;
12. Hat eine Änderung der Dosis oder Häufigkeit von neuen oder chronisch dosisangepassten verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten, einschließlich Vitaminen oder pflanzlichen Medikamenten, innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (falls bekannt), je nachdem, was länger ist, innerhalb von 2 Wochen vor Dosierung;
13. Ist ein Mitglied des klinischen Standortpersonals, das direkt mit dieser Studie verbunden ist;
14. Hat eine schlechte geistige Funktion oder einen anderen Grund zu erwarten, dass der Proband nach Einschätzung des Prüfarztes Schwierigkeiten haben wird, die Anforderungen der Studie zu erfüllen;
15. Protokollanforderungen nicht einhält oder deren weitere Teilnahme an der Studie nach Feststellung des Prüfarztes für den Probanden ungeeignet wäre;

16. Klinisch signifikante abnormale Elektrokardiogramme (EKGs) (QTcB oder QTcF > 500 ms);

    Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

17. Hat aktives HCV oder HBV und erhält eine antivirale Therapie (entweder verschrieben oder pflanzlich);
18. Hat eine schwankende oder sich schnell verschlechternde Leberfunktion, wie durch klinische und/oder Laboranzeichen einer Leberfunktionsstörung angezeigt (fortgeschrittener Aszites, Aszitesinfektion, Fieber oder aktive gastrointestinale Blutung);
19. Hat einen Natriumspiegel von 125 mmol/L;
20. Hat Blutplättchen <40.000 × 109/L Blut oder Anzeichen einer schweren aktiven oder kürzlich aufgetretenen Blutung;
21. Hat nach Einschätzung des Prüfarztes eine refraktäre Enzephalopathie oder eine signifikante Erkrankung des zentralen Nervensystems (z. B. Demenz oder Krampfanfälle), die nach Ansicht des Prüfarztes die Einwilligung nach Aufklärung, die Durchführung, den Abschluss oder die Ergebnisse dieser Studie beeinträchtigt oder ein inakzeptables Risiko darstellt für die Thema;
22. Hat Anzeichen einer aktiven Infektion;
23. Hat innerhalb der letzten 6 Monate eine Ösophagusvarizenblutung erlebt;

24. Hat eine transjuguläre intrahepatische portosystemische Shunt-Platzierung;

    Patienten ohne Leberfunktionsstörung:

25. Hat Aspartat-Aminotransferase oder Alanin-Aminotransferase > 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); alkalische Phosphatase oder Bilirubin 1,5 × ULN (isoliertes Bilirubin > 1,5 × ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 %) ist. Eine einzelne Wiederholung ist für die Eignungsfeststellung zulässig;
26. Hat einen systolischen Blutdruck außerhalb des Bereichs von 90–160 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck außerhalb des Bereichs von 45–100 mmHg oder eine Herzfrequenz außerhalb des Bereichs von 50–100 bpm für weibliche Probanden oder 45–100 bpm für männliche Probanden;
27. Hat eine Vorgeschichte von Gilbert-Krankheit; oder
28. Nimmt gleichzeitig Medikamente ein, entweder verschrieben oder rezeptfrei. Dies umfasst die Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten, einschließlich Vitaminen oder pflanzlichen Medikamenten, innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (falls bekannt), je nachdem, was länger ist, vor der Einnahme und innerhalb von 24 Stunden nach der Einnahme, ausgenommen hormonelle Verhütungsmittel. Die Anwendung von Paracetamol, Naproxen und Ibuprofen ist erlaubt, außer innerhalb von 24 Stunden vor der Einnahme.