Vaihe 1, avoin tutkimus Eravasykliinin kerta-annoksen farmakokinetiikan arvioimiseksi potilailla, joilla on heikentynyt maksan toiminta, ja terveillä henkilöillä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies- tai nainen, jonka ikä on ≥18 vuotta seulonnassa;
2. Tukikelpoisten hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden, joilla on ei-steriloitu miesseksuaalipartneri, on suostuttava käyttämään kahta lääketieteellisesti hyväksyttyä tehokasta ehkäisymenetelmää (esim. hormonaalinen ehkäisy, esteehkäisy lisä spermisidillä tai kohdunsisäinen laite) alkaen > 30 päivää ennen tutkimuslääkkeen antamista ja jatkamista 7 päivään tutkimuksen päättymisen jälkeen. Postmenopausaalisilla naisilla on täytynyt olla postmenopausaalisessa yli vuoden ajan, jos he eivät halua käyttää ehkäisyä. Jos postmenopausaalinen tila on kyseenalainen, potilaan follikkelia stimuloivan hormonin taso on tarkistettava ja sen on oltava koholla ja yhdenmukainen postmenopausaalisten pitoisuuksien kanssa (eli >40 IU/L); muussa tapauksessa näiden henkilöiden on suostuttava käyttämään yllä lueteltuja ehkäisymenetelmiä;
3. Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä olevia seksikumppaneita, on suostuttava käyttämään esteehkäisyä tutkimuslääkkeen antamisesta 7 päivään tutkimuksen päättymisen jälkeen;
4. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (mukaan lukien naiset, joilla on kyseenalainen postmenopausaalinen tila) on tehtävä negatiivinen raskaustesti ennen annostelua (seulonta ja päivä -1);
5. Sen painoindeksi on 17 kg/m2 - 40 kg/m2;
6. On negatiivinen alkoholin ja laittomien huumeiden näyttö;
7. Sillä on negatiivinen seulonta ihmisen immuunikatovirukselle (HIV);

8. Pystyy ymmärtämään ja noudattamaan opiskelumenettelyjä ja antamaan kirjallisen tietoisen suostumuksen instituutioiden ja säännösten mukaisesti;

   Kohteet, joilla on maksan vajaatoiminta:

9. Hänellä on positiivinen diagnoosi maksakirroosista, joka on pysynyt vakaana 2 kuukauden ajan ja joka on vahvistettu kuvantamistekniikoilla, biopsialla tai fyysisillä oireilla, jotka ovat yhtäpitäviä maksakirroosin kliinisen diagnoosin kanssa (esim. maksan kiinteys palpaatioon, pernan suureneminen, hämähäkin angiomata, kämmenpunoitus , korvasylkirauhasen liikakasvu, kivesten atrofia, gynekomastia);

10. Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta, on luokiteltava johonkin seuraavista:

    • Lievä maksan vajaatoiminta: maksan toiminta on heikentynyt mutta vakaa, kuten Child-Pughin kliinisen arvioinnin pisteet 5-6 osoittavat sekä seulonnassa että päivänä -1;
    • Keskivaikea maksan vajaatoiminta: maksan toiminta on heikentynyt, mutta vakaa, kuten Child-Pughin kliinisen arvioinnin pisteet 7-9 sekä seulonnassa että päivänä -1 osoittavat; tai
    • Vaikea maksan vajaatoiminta: hänellä on heikentynyt, mutta vakaa maksan toiminta, kuten Child-Pughin kliinisen arvioinnin pisteet 10-15 osoittavat sekä seulonnassa että päivänä -1;

    Terveet henkilöt, joilla ei ole maksan vajaatoimintaa:

11. Hänen on oltava hyvässä kunnossa seulonnan sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, elintoimintojen, veren kemian, hematologian, glukoosin ja hyytymiskyvyn perusteella seulonnassa;
12. Sillä on negatiivinen näyttö hepatiitti B (HBV) ja hepatiitti C (HCV) suhteen; ja
13. Pitäisi sopia henkilöön, jolla on maksan vajaatoiminta sukupuolen, iän ja BMI:n suhteen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Naishenkilöt, jotka ovat raskaana, imettävät tai suunnittelevat raskautta tutkimuksen aikana;
2. Hänellä on aiemmin tai tällä hetkellä näyttöä kliinisesti merkittävistä hematologisista, munuaisten, endokriinisistä, keuhko-, maha-suolikanavan, sydän- ja verisuonisairauksista, neurologisista tai psykiatrisista sairauksista, jotka voivat aiheuttaa merkittävän turvallisuusriskin tai heikentää tutkittavan kykyä käydä läpi kaikki tutkimustoimenpiteet ja arvioinnit;
3. Todisteet munuaisten vajaatoiminnasta, jonka kreatiniinipuhdistuma on <50 ml/min/1,73 m2 mitattuna Cockcroft Gaultin kaavalla;
4. toisen tutkimuslääkkeen tai laitteen käyttö 30 päivän sisällä ennen eravasykliinin (TP-434) saamista tai vähintään viiden puoliintumisajan sisällä edellisestä tutkimuslääkkeestä sen mukaan, kumpi on pidempi;
5. hänellä on ollut alkoholismi tai huumeiden väärinkäyttö 2 vuoden aikana ennen annostelua;
6. Hän kuluttaa tyypillisesti 14 alkoholijuomaa viikoittain. Yksi juoma määritellään 1 lasilliseksi olutta (noin 10 - 12 unssia) tai 1 tölkkiksi (12 unssia) olutta, 1 lasilliseksi viiniä (noin 4 unssia - 5 unssia) tai 1 lasilliseksi tislattua väkevää alkoholijuomaa (väkevä viina) joka sisältää 1 oz nestettä (1 unssi nestettä on noin 30 ml);
7. Alkoholin käyttö 48 tunnin sisällä ennen annostelua;
8. Hänelle on tehty suuri kirurginen toimenpide 3 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista;
9. Onko tiedossa allergioita tetrasykliiniantibiootille tai sen kaltaisille yhdisteille tai hänellä on ollut useita haitallisia lääkeallergioita mistä tahansa alkuperästä;
10. hänellä on riittämätön laskimopääsy;
11. Luovutettu > 500 ml verta 2 kuukauden sisällä ennen seulontaa;
12. on muuttunut minkä tahansa uuden tai kroonisen annossovitetun resepti- tai reseptivapaan lääkkeen, mukaan lukien vitamiinit tai kasviperäiset lääkkeet, annoksessa tai taajuudessa 7 päivän tai 5 puoliintumisajan (jos tiedossa) sisällä 2 viikon sisällä ennen lääkettä. annostelu;
13. Onko kliinisen alueen henkilöstön jäsen, joka liittyy suoraan tähän tutkimukseen;
14. Hänellä on huono henkinen toiminta tai jokin muu syy olettaa, että tutkittavalla on tutkijan arvion mukaan vaikeuksia noudattaa tutkimuksen vaatimuksia;
15. ei noudata protokollan vaatimuksia tai jonka osallistuminen tutkimukseen ei olisi tutkijan päättämänä tutkijalle sopivaa;

16. Kliinisesti merkittävät epänormaalit EKG:t (QTcB tai QTcF >500 ms);

    Kohteet, joilla on maksan vajaatoiminta:

17. hänellä on aktiivinen HCV tai HBV ja hän saa viruslääkitystä (joko reseptimääräistä tai yrttihoitoa);
18. Maksan toiminta vaihtelee tai heikkenee nopeasti, minkä osoittavat maksan vajaatoiminnan kliiniset ja/tai laboratoriomerkit (edennyt askites, askites-infektio, kuume tai aktiivinen maha-suolikanavan verenvuoto);
19. Natriumpitoisuus on 125 mmol/L;
20. hänellä on verihiutaleita < 40 000 × 109/l verta tai todisteita vakavasta aktiivisesta tai äskettäin tapahtuvasta verenvuodosta;
21. Hänellä on tutkijan arvion mukaan refraktorinen enkefalopatia tai merkittävä keskushermostosairaus (esim. dementia tai kohtaukset), jonka tutkija katsoo häiritsevän tietoon perustuvaa suostumusta, suorittamista, loppuun saattamista tai tämän tutkimuksen tuloksia tai muodostaa kohtuuttoman riskin tutkijalle. aihe;
22. On merkkejä aktiivisesta infektiosta;
23. on kokenut ruokatorven suonikohjuverenvuotoa viimeisten 6 kuukauden aikana;

24. Sillä on transjugulaarinen intrahepaattinen portosysteeminen shuntti;

    Potilaat, joilla ei ole maksan vajaatoimintaa:

25. sillä on aspartaattiaminotransferaasi tai alaniiniaminotransferaasi > 1,5 x normaalin yläraja (ULN); alkalinen fosfataasi tai bilirubiini 1,5 × ULN (eristetty bilirubiini > 1,5 × ULN on hyväksyttävä, jos bilirubiini fraktioidaan ja suora bilirubiini <35 %). Yksi toisto on sallittu kelpoisuuden määrittämiseksi;
26. Systolinen verenpaine on alueen 90-160 mmHg ulkopuolella tai diastolinen verenpaine 45-100 mmHg ulkopuolella tai syke on 50-100 lyöntiä/min naispuolisilla koehenkilöillä tai 45-100 lyöntiä/min mieshenkilöillä;
27. Hänellä on ollut Gilbertin tauti; tai
28. Ottaa kaikki samanaikaiset lääkkeet, joko reseptimääräiset tai reseptivapaat. Tämä sisältää minkä tahansa reseptilääkkeen tai reseptivapaan lääkkeen, mukaan lukien vitamiinit tai kasviperäiset lääkkeet, käytön 7 päivän tai 5 puoliintumisajan (jos tiedossa) kuluessa, sen mukaan kumpi on pidempi, ennen annostelua ja 24 tunnin kuluessa annostelusta, hormonaalisia ehkäisyvalmisteita lukuun ottamatta. Asetaaminofeenin, naprokseenin ja ibuprofeenin käyttö on sallittua paitsi 24 tunnin sisällä ennen annostelua.