Uno studio di fase 1 in aperto per valutare la farmacocinetica a dose singola di Eravaciclina in soggetti con funzionalità epatica compromessa e soggetti sani

Criterio di inclusione:

1. Soggetto maschio o femmina di età ≥18 anni allo Screening;
2. Le donne idonee in età fertile con un partner sessuale maschile non sterilizzato devono accettare di utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite efficaci e accettati dal punto di vista medico (p. somministrazione del farmaco in studio e continuando fino a 7 giorni dopo la fine dello studio. Le donne in postmenopausa devono essere in postmenopausa da >1 anno se desiderano non usare contraccettivi. Se lo stato postmenopausale è discutibile, il livello dell'ormone follicolo-stimolante del soggetto deve essere controllato e deve essere elevato e coerente con i livelli postmenopausali (ossia, >40 UI/L); in caso contrario tali soggetti dovranno acconsentire all'utilizzo dei contraccettivi sopra elencati;
3. I soggetti di sesso maschile con partner sessuali in età fertile devono accettare di utilizzare un contraccettivo di barriera dal momento della somministrazione del farmaco in studio fino a 7 giorni dopo la fine dello studio;
4. I soggetti di sesso femminile in età fertile (comprese le donne con stato postmenopausale discutibile) devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo prima della somministrazione (screening e giorno -1);
5. Ha un indice di massa corporea compreso tra 17 kg/m2 e 40 kg/m2 inclusi;
6. Ha controlli negativi su alcol e droghe illecite;
7. Ha uno schermo negativo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV);

8. È in grado di comprendere e rispettare le procedure dello studio e fornire il consenso informato scritto secondo le linee guida istituzionali e normative;

   Soggetti con insufficienza epatica:

9. Ha una diagnosi positiva di cirrosi epatica che è rimasta stabile per 2 mesi ed è confermata da tecniche di imaging, biopsia o segni fisici compatibili con una diagnosi clinica di cirrosi epatica (p. , ipertrofia parotide, atrofia testicolare, ginecomastia);

10. I soggetti con compromissione epatica devono essere classificati in 1 dei seguenti:

    • Compromissione epatica lieve: ha una funzionalità epatica compromessa ma stabile, come evidenziato dal punteggio di valutazione clinica Child-Pugh di 5-6 sia allo screening che al giorno -1;
    • Compromissione epatica moderata: ha una funzionalità epatica compromessa ma stabile, come evidenziato dal punteggio di valutazione clinica Child-Pugh di 7-9 sia allo screening che al giorno -1; O
    • Compromissione epatica grave: ha una funzionalità epatica compromessa ma stabile, come evidenziato dal punteggio di valutazione clinica Child-Pugh di 10-15 sia allo screening che al giorno -1;

    Soggetti sani senza compromissione epatica:

11. Deve essere in buona salute come determinato dallo screening dell'anamnesi, dell'esame fisico, dei segni vitali, della chimica del sangue, dell'ematologia, del glucosio e delle prestazioni della coagulazione allo screening;
12. Ha uno screening negativo per l'epatite B (HBV) e l'epatite C (HCV); E
13. Deve essere abbinato a un soggetto con insufficienza epatica per sesso, età e BMI.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o che stanno pianificando una gravidanza durante il corso dello studio;
2. Ha una storia o evidenza attuale di malattia ematologica, renale, endocrina, polmonare, gastrointestinale, cardiovascolare, neurologica o psichiatrica clinicamente significativa che può rappresentare un rischio significativo per la sicurezza o ridurre la capacità di un soggetto di sottoporsi a tutte le procedure e valutazioni dello studio;
3. Evidenza di insufficienza renale con una clearance della creatinina <50 ml/min/1,73 m2 come misurato dalla formula di Cockcroft Gault;
4. Uso di un altro farmaco o dispositivo sperimentale entro 30 giorni prima di ricevere eravaciclina (TP-434) o entro almeno 5 emivite del precedente farmaco sperimentale, a seconda di quale sia il più lungo;
5. Ha una storia di alcolismo o abuso di droghe entro 2 anni prima della somministrazione;
6. Ha un consumo alcolico settimanale tipico di 14 bevande alcoliche. Una bevanda è definita come 1 bicchiere di birra (da circa 10 once a 12 once) o 1 lattina (12 once) di birra, 1 bicchiere di vino (da circa 4 once a 5 once) o 1 bicchiere di superalcolici (superalcolici) contenente 1 oz di liquore (1 oz di liquido è di circa 30 ml);
7. Uso di alcol entro 48 ore prima della somministrazione;
8. - Ha subito un intervento chirurgico importante nei 3 mesi precedenti la somministrazione del farmaco oggetto dello studio;
9. Ha allergie note all'antibiotico tetraciclina o composti correlati o una storia di più allergie avverse ai farmaci di qualsiasi origine;
10. Ha un accesso venoso inadeguato;
11. Donato >500 ml di sangue entro 2 mesi prima dello screening;
12. Ha un cambiamento nella dose o nella frequenza di qualsiasi farmaco nuovo o cronico con prescrizione aggiustata della dose o senza prescrizione medica, comprese vitamine o farmaci a base di erbe, entro 7 giorni o 5 emivite (se note), a seconda di quale sia il più lungo, entro 2 settimane prima dosaggio;
13. È un membro del personale del sito clinico direttamente affiliato a questo studio;
14. Ha una scarsa funzione mentale o qualsiasi altro motivo per aspettarsi che il soggetto abbia difficoltà a soddisfare i requisiti dello studio a giudizio dello sperimentatore;
15. Non rispetta i requisiti del protocollo o la cui ulteriore partecipazione allo studio sarebbe inadatta al soggetto, come determinato dallo sperimentatore;

16. Elettrocardiogrammi anomali clinicamente significativi (ECG) (QTcB o QTcF >500 msec);

    Soggetti con insufficienza epatica:

17. Ha HCV o HBV attivo e sta ricevendo una terapia antivirale (prescritta o a base di erbe);
18. Ha una funzione epatica fluttuante o in rapido deterioramento come indicato da segni clinici e/o di laboratorio di compromissione epatica (ascite avanzata, infezione da ascite, febbre o sanguinamento gastrointestinale attivo);
19. Ha livelli di sodio 125 mmol/L;
20. Ha piastrine <40.000 × 109/L di sangue o evidenza di grave sanguinamento attivo o recente;
21. Ha un'encefalopatia refrattaria, come giudicato dallo sperimentatore, o una significativa malattia del sistema nervoso centrale (ad esempio, demenza o convulsioni) che lo sperimentatore considera interferire con il consenso informato, la condotta, il completamento o i risultati di questo studio, o costituisce un rischio inaccettabile per il soggetto;
22. Ha segni di infezione attiva;
23. Ha avuto sanguinamento da varici esofagee negli ultimi 6 mesi;

24. Ha un posizionamento dello shunt portosistemico intraepatico transgiugulare;

    Soggetti senza compromissione epatica:

25. Ha aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferasi > 1,5 × limite superiore della norma (ULN); fosfatasi alcalina o bilirubina 1,5 × ULN (la bilirubina isolata >1,5 × ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%). È consentita una singola ripetizione per la determinazione dell'idoneità;
26. Ha la pressione arteriosa sistolica al di fuori dell'intervallo di 90-160 mmHg, o la pressione arteriosa diastolica al di fuori dell'intervallo di 45-100 mmHg, o la frequenza cardiaca al di fuori dell'intervallo di 50-100 bpm per i soggetti di sesso femminile o 45-100 bpm per i soggetti di sesso maschile;
27. Ha una storia di malattia di Gilbert; O
28. Prende qualsiasi farmaco concomitante, prescritto o da banco. Ciò include l'uso di qualsiasi farmaco su prescrizione o senza prescrizione medica, comprese vitamine o farmaci a base di erbe, entro 7 giorni o 5 emivite (se note), a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della somministrazione ed entro 24 ore dopo la somministrazione, esclusi i contraccettivi ormonali. L'uso di paracetamolo, naprossene e ibuprofene è consentito tranne che nelle 24 ore precedenti la somministrazione.