Открытое исследование фазы 1 для оценки фармакокинетики однократной дозы эравациклина у субъектов с нарушением функции печени и здоровых субъектов

Критерии включения:

1. Субъект мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет на момент скрининга;
2. Подходящие субъекты женского пола детородного возраста с нестерилизованным половым партнером-мужчиной должны согласиться использовать 2 признанных с медицинской точки зрения эффективных метода контроля рождаемости (например, гормональные контрацептивы, барьерные контрацептивы с дополнительным спермицидом или внутриматочную спираль), начиная с > 30 дней до введения исследуемого препарата и продолжается до 7 дней после окончания исследования. Субъекты женского пола в постменопаузе должны находиться в постменопаузе более 1 года, если они не хотят использовать противозачаточные средства. Если постменопаузальный статус вызывает сомнения, необходимо проверить уровень фолликулостимулирующего гормона у субъекта, он должен быть повышен и соответствовать постменопаузальному уровню (т.е. >40 МЕ/л); в противном случае эти субъекты должны дать согласие на использование перечисленных выше противозачаточных средств;
3. Субъекты мужского пола с сексуальными партнерами детородного возраста должны дать согласие на использование барьерных контрацептивов с момента введения исследуемого препарата до 7 дней после окончания исследования;
4. Женщины-субъекты детородного возраста (включая женщин с сомнительным постменопаузальным статусом) должны иметь отрицательный тест на беременность до дозирования (скрининг и день -1);
5. Имеет индекс массы тела от 17 кг/м2 до 40 кг/м2 включительно;
6. Имеет отрицательные результаты проверки на алкоголь и запрещенные наркотики;
7. Имеет отрицательный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ);

8. Способен понимать и соблюдать процедуры исследования и давать письменное информированное согласие в соответствии с институциональными и нормативными рекомендациями;

   Субъекты с печеночной недостаточностью:

9. Имеет положительный диагноз цирроза печени, который был стабилен в течение 2 месяцев и подтвержден методами визуализации, биопсией или физическими признаками, соответствующими клиническому диагнозу цирроза печени (например, плотность печени при пальпации, увеличение селезенки, сосудистые звездочки, эритема ладоней) , гипертрофия околоушных желез, атрофия яичек, гинекомастия);

10. Субъекты с печеночной недостаточностью должны быть отнесены к одной из следующих категорий:

    • Легкая печеночная недостаточность: имеет нарушенную, но стабильную функцию печени, о чем свидетельствует клиническая оценка по шкале Чайлд-Пью 5-6 баллов как при скрининге, так и в день -1;
    • Умеренная печеночная недостаточность: имеет нарушенную, но стабильную функцию печени, о чем свидетельствует клиническая оценка по шкале Чайлд-Пью 7-9 баллов как при скрининге, так и в день -1; или
    • Тяжелая печеночная недостаточность: имеет нарушенную, но стабильную функцию печени, о чем свидетельствует клиническая оценка по шкале Чайлд-Пью 10-15 как при скрининге, так и в день -1;

    Здоровые люди без печеночной недостаточности:

11. Должен быть в добром здравии, что определяется путем скрининга истории болезни, медицинского осмотра, основных показателей жизнедеятельности, биохимического анализа крови, гематологии, уровня глюкозы и показателей коагуляции при скрининге;
12. Имеет отрицательный результат на гепатит B (HBV) и гепатит C (HCV); и
13. Должен соответствовать субъекту с печеночной недостаточностью по полу, возрасту и ИМТ.

Критерий исключения:

1. Субъекты женского пола, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть в ходе исследования;
2. Имеет историю или текущие данные о клинически значимых гематологических, почечных, эндокринных, легочных, желудочно-кишечных, сердечно-сосудистых, неврологических или психических заболеваниях, которые могут представлять значительный риск для безопасности или снижать способность субъекта проходить все исследовательские процедуры и оценки;
3. Признаки почечной недостаточности с клиренсом креатинина <50 мл/мин/1,73 м2 измерено по формуле Кокрофта-Голта;
4. Использование другого исследуемого препарата или устройства в течение 30 дней до приема эравациклина (TP-434) или в течение как минимум 5 периодов полувыведения предыдущего исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше;
5. Имеет историю алкоголизма или злоупотребления наркотиками в течение 2 лет до дозирования;
6. Типичное еженедельное потребление алкоголя составляет 14 порций алкоголя. Один напиток определяется как 1 стакан пива (примерно от 10 до 12 унций) или 1 банка (12 унций) пива, 1 бокал вина (приблизительно от 4 до 5 унций) или 1 стакан дистиллированных спиртных напитков (крепких напитков). содержащий 1 унцию жидкости (1 унция жидкости составляет примерно 30 мл);
7. употребление алкоголя в течение 48 часов до приема;
8. Перенес серьезное хирургическое вмешательство в течение 3 месяцев до введения исследуемого препарата;
9. Имеются известные аллергии на тетрациклиновый антибиотик или родственные соединения, или в анамнезе множественные неблагоприятные лекарственные аллергии любого происхождения;
10. Имеет неадекватный венозный доступ;
11. Сдал> 500 мл крови в течение 2 месяцев до скрининга;
12. Изменяется ли доза или частота приема любого нового или хронического препарата с поправкой на дозу, отпускаемого по рецепту или без рецепта, включая витамины или растительные препараты, в течение 7 дней или 5 периодов полувыведения (если известно), в зависимости от того, что дольше, в течение 2 недель до дозирование;
13. Является членом персонала клинического центра, непосредственно связанного с этим исследованием;
14. Имеет плохую психическую функцию или любую другую причину ожидать, что субъекту будет трудно выполнить требования исследования, по мнению исследователя;
15. не соответствует требованиям протокола или чье дальнейшее участие в исследовании было бы неприемлемо для субъекта, по мнению исследователя;

16. Клинически значимые аномальные электрокардиограммы (ЭКГ) (QTcB или QTcF> 500 мс);

    Субъекты с печеночной недостаточностью:

17. Имеет активный ВГС или ВГВ и получает противовирусную терапию (прописанную или травяную);
18. Имеет изменчивую или быстро ухудшающуюся функцию печени, о чем свидетельствуют клинические и/или лабораторные признаки печеночной недостаточности (распространенный асцит, инфицирование асцита, лихорадка или активное желудочно-кишечное кровотечение);
19. Имеет уровень натрия 125 ммоль/л;
20. Тромбоциты <40 000 × 109/л крови или признаки тяжелого активного или недавнего кровотечения;
21. Имеет рефрактерную энцефалопатию, по оценке исследователя, или серьезное заболевание центральной нервной системы (например, слабоумие или судороги), которые, по мнению исследователя, мешают информированному согласию, проведению, завершению или результатам этого исследования или представляют собой неприемлемый риск для предмет;
22. Имеет признаки активной инфекции;
23. Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода в течение последних 6 месяцев;

24. Имеет размещение трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта;

    Субъекты без печеночной недостаточности:

25. Имеет аспартатаминотрансферазу или аланинаминотрансферазу >1,5 × верхний предел нормы (ВГН); щелочная фосфатаза или билирубин 1,5 × ВГН (выделенный билирубин > 1,5 × ВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%). Для определения права на участие допускается однократное повторение;
26. имеет систолическое артериальное давление за пределами диапазона 90–160 мм рт. ст., или диастолическое артериальное давление за пределами диапазона 45–100 мм рт. ст., или частоту сердечных сокращений за пределами диапазона 50–100 ударов в минуту для субъектов женского пола или 45–100 ударов в минуту для субъектов мужского пола;
27. Имеет историю болезни Жильбера; или
28. Принимает любые сопутствующие лекарства, как предписанные, так и безрецептурные. Это включает использование любых рецептурных или безрецептурных лекарств, включая витамины или лекарственные травы, в течение 7 дней или 5 периодов полувыведения (если известно), в зависимости от того, что дольше, до дозирования и в течение 24 часов после дозирования, за исключением гормональных контрацептивов. Использование ацетаминофена, напроксена и ибупрофена разрешено, кроме как в течение 24 часов до дозирования.