En fase 1, åpen studie for å vurdere enkeltdose-farmakokinetikken til eravacyklin hos personer med nedsatt leverfunksjon og friske personer

Inklusjonskriterier:

1. Mann eller kvinne i alderen ≥18 år ved screening;
2. Kvalifiserte kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder med en ikke-sterilisert mannlig seksuell partner må godta å bruke 2 medisinsk aksepterte, effektive prevensjonsmetoder (f.eks. hormonell prevensjon, barriereprevensjon med ekstra sæddrepende middel eller en intrauterin enhet) som begynner >30 dager før administrasjon av studiemedisin og fortsetter til 7 dager etter slutten av studien. Kvinnelige forsøkspersoner som er postmenopausale må ha vært postmenopausale i >1 år hvis de ikke ønsker å bruke prevensjonsmidler. Hvis postmenopausal status er tvilsom, må pasientens follikkelstimulerende hormonnivå kontrolleres og må være forhøyet og konsistent med postmenopausale nivåer (dvs. >40 IE/L); ellers må disse personene godta å bruke prevensjonsmidler oppført ovenfor;
3. Mannlige forsøkspersoner med seksuelle partnere i fertil alder må godta å bruke et barriere-prevensjonsmiddel fra tidspunktet for studiemedikamentadministrasjonen til 7 dager etter slutten av studien;
4. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder (inkludert kvinner med tvilsom postmenopausal status) må ha en negativ graviditetstest før dosering (Screening og Dag -1);
5. Har en kroppsmasseindeks på 17 kg/m2 til 40 kg/m2, inklusive;
6. Har negative skjermer for alkohol og ulovlige stoffer;
7. Har en negativ skjerm for humant immunsviktvirus (HIV);

8. Er i stand til å forstå og etterleve studieprosedyrer og gi skriftlig informert samtykke i henhold til institusjonelle og regulatoriske retningslinjer;

   Personer med nedsatt leverfunksjon:

9. Har en positiv diagnose av levercirrhose som har vært stabil i 2 måneder og er bekreftet av bildeteknikker, biopsi eller fysiske tegn i samsvar med en klinisk diagnose av levercirrhose (f.eks. leverfasthet til palpasjon, miltforstørrelse, edderkoppangiomata, palmar erytem , parotidhypertrofi, testikkelatrofi, gynekomasti);

10. Personer med nedsatt leverfunksjon må kategoriseres i 1 av følgende:

    • Lett nedsatt leverfunksjon: har svekket, men stabil leverfunksjon som vist av Child-Pugh Clinical Assessment Score på 5-6 både ved screening og dag -1;
    • Moderat nedsatt leverfunksjon: har svekket, men stabil leverfunksjon som vist av Child-Pugh Clinical Assessment Score på 7-9 både ved screening og dag -1; eller
    • Alvorlig nedsatt leverfunksjon: har svekket, men stabil leverfunksjon som dokumentert av Child-Pugh Clinical Assessment Score på 10-15 både ved screening og dag -1;

    Friske personer uten nedsatt leverfunksjon:

11. Må ha god helse som bestemt ved screening av medisinsk historie, fysisk undersøkelse, vitale tegn, blodkjemi, hematologi, glukose og koagulasjonsytelse ved screening;
12. Har en negativ skjerm for hepatitt B (HBV) og hepatitt C (HCV); og
13. Bør matches til en person med nedsatt leverfunksjon i kjønn, alder og BMI.

Ekskluderingskriterier:

1. Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide, ammer eller planlegger å bli gravide i løpet av studien;
2. Har en historie eller nåværende bevis på klinisk signifikant hematologisk, renal, endokrin, pulmonal, gastrointestinal, kardiovaskulær, nevrologisk eller psykiatrisk sykdom som kan utgjøre en betydelig sikkerhetsrisiko eller redusere en persons evne til å gjennomgå alle studieprosedyrer og vurderinger;
3. Tegn på nedsatt nyrefunksjon med en kreatininclearance på <50 ml/min/1,73 m2 målt ved Cockcroft Gault-formelen;
4. Bruk av et annet undersøkelseslegemiddel eller utstyr innen 30 dager før du mottar eravacyklin (TP-434), eller innen minst 5 halveringstider av det forrige undersøkelseslegemidlet, avhengig av hva som er lengst;
5. Har en historie med alkoholisme eller narkotikamisbruk innen 2 år før dosering;
6. Har et typisk ukentlig alkoholforbruk på 14 alkoholholdige drikker. En drink er definert som 1 glass øl (ca. 10 oz til 12 oz) eller 1 boks (12 oz) øl, 1 glass vin (ca. 4 oz til 5 oz), eller 1 glass destillert brennevin (sterk brennevin) som inneholder 1 oz av brennevinet (1 oz væske er omtrent 30 ml);
7. Bruk av alkohol innen 48 timer før dosering;
8. Har hatt en større kirurgisk prosedyre innen 3 måneder før administrering av studiemedikamentet;
9. Har kjente allergier mot tetracyklin-antibiotika eller relaterte forbindelser, eller en historie med flere uønskede legemiddelallergier uansett opprinnelse;
10. Har utilstrekkelig venøs tilgang;
11. Donerte >500 ml blod innen 2 måneder før screening;
12. Har en endring i dose eller frekvens av nye eller kroniske dosejusterte reseptbelagte eller reseptfrie medisiner, inkludert vitaminer eller urtemedisiner, innen 7 dager eller 5 halveringstider (hvis kjent), avhengig av hva som er lengst, innen 2 uker før dosering;
13. Er et medlem av det kliniske stedets personell som er direkte tilknyttet denne studien;
14. Har dårlig mental funksjon eller andre grunner til å forvente at faget har vanskeligheter med å overholde kravene til studien etter etterforskerens vurdering;
15. Mislykkes i å overholde protokollkrav, eller hvis videre deltakelse i studien ville være uegnet for forsøkspersonen, som bestemt av etterforskeren;

16. Klinisk signifikante unormale elektrokardiogrammer (EKG) (QTcB eller QTcF >500 msek);

    Personer med nedsatt leverfunksjon:

17. Har aktiv HCV eller HBV og får antiviral terapi (enten foreskrevet eller urte);
18. Har fluktuerende eller raskt forverrede leverfunksjon som indikert av kliniske og/eller laboratorietegn på nedsatt leverfunksjon (avansert ascites, infeksjon av ascites, feber eller aktiv gastrointestinal blødning);
19. Har natriumnivåer 125 mmol/L;
20. Har blodplater <40 000 × 109/L blod eller tegn på alvorlig aktiv eller nylig blødning;
21. Har refraktær encefalopati, som bedømt av etterforskeren, eller betydelig sentralnervesystemsykdom (f.eks. demens eller anfall) som etterforskeren anser å forstyrre informert samtykke, oppførsel, fullføring eller resultater av denne studien, eller utgjør en uakseptabel risiko for Emne;
22. Har tegn på aktiv infeksjon;
23. Har opplevd esophageal variceal blødning i løpet av de siste 6 månedene;

24. Har en transjugulær intrahepatisk portosystemisk shuntplassering;

    Personer uten nedsatt leverfunksjon:

25. Har aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase >1,5 × øvre normalgrense (ULN); alkalisk fosfatase eller bilirubin 1,5 × ULN (isolert bilirubin >1,5 × ULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35%). En enkelt gjentakelse er tillatt for kvalifiseringsavgjørelse;
26. Har systolisk blodtrykk utenfor området 90-160 mmHg, eller diastolisk blodtrykk utenfor området 45-100 mmHg, eller hjertefrekvens utenfor området 50-100 bpm for kvinnelige forsøkspersoner eller 45-100 bpm for mannlige forsøkspersoner;
27. Har en historie med Gilberts sykdom; eller
28. Tar alle samtidige medisiner, enten reseptbelagte eller reseptfrie. Dette inkluderer bruk av reseptbelagte eller reseptfrie medisiner, inkludert vitaminer eller urtemedisiner, innen 7 dager eller 5 halveringstider (hvis kjent), avhengig av hva som er lengst, før dosering og innen 24 timer etter dosering, unntatt hormonelle prevensjonsmidler. Bruk av acetaminophen, naproxen og ibuprofen er tillatt med unntak av innen 24 timer før dosering.