Fáze 1, otevřená studie k posouzení farmakokinetiky eracyklinu po jednorázové dávce u subjektů s narušenou funkcí jater a zdravých subjektů

Kritéria pro zařazení:

1. Mužský nebo ženský subjekt ve věku ≥18 let při screeningu;
2. Způsobilé ženy ve fertilním věku s nesterilizovaným mužským sexuálním partnerem musí souhlasit s používáním 2 lékařsky uznávaných účinných metod antikoncepce (např. hormonální antikoncepce, bariérové ​​antikoncepce s dalším spermicidem nebo nitroděložního tělíska) počínaje >30 dny před porodem. podávání studovaného léku a pokračování do 7 dnů po ukončení studie. Ženy, které jsou po menopauze, musí být po menopauze > 1 rok, pokud si nepřejí používat antikoncepci. Pokud je postmenopauzální stav sporný, musí být u subjektu zkontrolována hladina folikuly stimulujícího hormonu a musí být zvýšená a konzistentní s postmenopauzálními hladinami (tj. >40 IU/l); jinak musí tyto subjekty souhlasit s používáním výše uvedených antikoncepčních prostředků;
3. Mužské subjekty se sexuálními partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním bariérové ​​antikoncepce od doby podání studovaného léku do 7 dnů po ukončení studie;
4. Subjekty ve fertilním věku (včetně žen s pochybným postmenopauzálním stavem) musí mít před podáním dávky negativní těhotenský test (screening a den -1);
5. Má index tělesné hmotnosti 17 kg/m2 až 40 kg/m2 včetně;
6. Má negativní testy na alkohol a nelegální drogy;
7. Má negativní screening na virus lidské imunodeficience (HIV);

8. Je schopen porozumět postupům studie a dodržovat je a dát písemný informovaný souhlas podle institucionálních a regulačních směrnic;

   Osoby s poruchou funkce jater:

9. Má pozitivní diagnózu jaterní cirhózy, která je stabilní po dobu 2 měsíců a je potvrzena zobrazovacími technikami, biopsií nebo fyzickými příznaky odpovídajícími klinické diagnóze jaterní cirhózy (např. ztuhlost jater při palpaci, zvětšení sleziny, pavoučí angiomata, palmární erytém hypertrofie příušní žlázy, atrofie varlat, gynekomastie);

10. Jedinci s poruchou funkce jater musí být zařazeni do 1 z následujících kategorií:

    • Mírné jaterní poškození: má poškozenou, ale stabilní jaterní funkci, jak dokazuje Child-Pugh Clinical Assessment skóre 5-6 jak při screeningu, tak v den -1;
    • Středně těžká porucha funkce jater: má poškozenou, ale stabilní funkci jater, jak dokazuje Child-Pugh Clinical Assessment Score 7-9 jak při screeningu, tak v den -1; nebo
    • Těžká porucha funkce jater: má poškozenou, ale stabilní funkci jater, jak dokazuje Child-Pugh Clinical Assessment Score 10-15 jak při screeningu, tak v den -1;

    Zdraví jedinci bez poškození jater:

11. Musí být v dobrém zdravotním stavu, jak je stanoveno na základě screeningové anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, krevní chemie, hematologie, glukosy a koagulačního výkonu při screeningu;
12. Má negativní screening na hepatitidu B (HBV) a hepatitidu C (HCV); a
13. Mělo by být přiřazeno k subjektu s poruchou funkce jater v pohlaví, věku a BMI.

Kritéria vyloučení:

1. Ženy, které jsou těhotné, kojí nebo plánují otěhotnět v průběhu studie;
2. má v anamnéze nebo v současnosti důkazy o klinicky významném hematologickém, renálním, endokrinním, plicním, gastrointestinálním, kardiovaskulárním, neurologickém nebo psychiatrickém onemocnění, které může představovat významné bezpečnostní riziko nebo snížit schopnost subjektu podstoupit všechny studijní postupy a hodnocení;
3. Důkaz poškození ledvin s clearance kreatininu <50 ml/min/1,73 m2 měřeno podle Cockcroft Gaultova vzorce;
4. Použití jiného hodnoceného léku nebo zařízení během 30 dnů před podáním eravacyklinu (TP-434) nebo během alespoň 5 poločasů předchozího hodnoceného léku, podle toho, co je delší;
5. Má v anamnéze alkoholismus nebo zneužívání drog během 2 let před podáním dávky;
6. Má typickou týdenní spotřebu alkoholu 14 alkoholických nápojů. Jeden nápoj je definován jako 1 sklenice piva (přibližně 10 uncí až 12 uncí) nebo 1 plechovka (12 uncí) piva, 1 sklenice vína (přibližně 4 unce až 5 uncí) nebo 1 sklenice destilátu (tvrdý alkohol) obsahující 1 oz kapaliny (1 oz kapaliny je přibližně 30 ml);
7. Požití alkoholu do 48 hodin před podáním dávky;
8. měl velký chirurgický zákrok během 3 měsíců před podáním studovaného léku;
9. Má známou alergii na tetracyklinová antibiotika nebo příbuzné sloučeniny nebo má v anamnéze četné nežádoucí lékové alergie jakéhokoli původu;
10. Má nedostatečný žilní přístup;
11. Darovali více než 500 ml krve během 2 měsíců před screeningem;
12. Má změnu v dávce nebo frekvenci jakéhokoli nového nebo chronického léku na předpis nebo bez předpisu, včetně vitamínů nebo rostlinných léků, během 7 dnů nebo 5 poločasů (pokud je známo), podle toho, co je delší, během 2 týdnů před dávkování;
13. je členem personálu klinického pracoviště přímo spojeným s touto studií;
14. Má špatnou mentální funkci nebo jakýkoli jiný důvod očekávat, že subjekt bude mít potíže s plněním požadavků studie podle úsudku zkoušejícího;
15. nesplňuje požadavky protokolu nebo jejichž další účast ve studii by byla pro subjekt nevhodná, jak určil zkoušející;

16. Klinicky významné abnormální elektrokardiogramy (EKG) (QTcB nebo QTcF > 500 ms);

    Osoby s poruchou funkce jater:

17. Má aktivní HCV nebo HBV a dostává antivirovou léčbu (buď předepsanou nebo bylinnou);
18. Má kolísající nebo rychle se zhoršující jaterní funkce, jak je indikováno klinickými a/nebo laboratorními známkami jaterního poškození (pokročilý ascites, infekce ascitu, horečka nebo aktivní gastrointestinální krvácení);
19. Má hladiny sodíku 125 mmol/l;
20. Má počet krevních destiček < 40 000 × 109/l krve nebo známky závažného aktivního nebo nedávného krvácení;
21. Má refrakterní encefalopatii podle posouzení zkoušejícího nebo závažné onemocnění centrálního nervového systému (např. demence nebo záchvaty), o kterém se zkoušející domnívá, že narušuje informovaný souhlas, provádění, dokončení nebo výsledky této studie nebo představuje nepřijatelné riziko pro předmět;
22. Má známky aktivní infekce;
23. během posledních 6 měsíců prodělal krvácení z jícnových varixů;

24. Má umístění transjugulárního intrahepatického portosystémového zkratu;

    Osoby bez poškození jater:

25. má aspartátaminotransferázu nebo alaninaminotransferázu >1,5 × horní hranice normy (ULN); alkalická fosfatáza nebo bilirubin 1,5 × ULN (izolovaný bilirubin > 1,5 × ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin < 35 %). Pro určení způsobilosti je povoleno jediné opakování;
26. má systolický krevní tlak mimo rozsah 90-160 mmHg nebo diastolický krevní tlak mimo rozsah 45-100 mmHg nebo srdeční frekvenci mimo rozsah 50-100 tepů za minutu u žen nebo 45-100 tepů za minutu u mužů;
27. Má v anamnéze Gilbertovu chorobu; nebo
28. Užívá jakékoli souběžné léky, ať už na předpis nebo volně prodejné. To zahrnuje použití jakýchkoli léků na předpis nebo bez předpisu, včetně vitamínů nebo rostlinných léků, do 7 dnů nebo 5 poločasů (pokud je známo), podle toho, co je delší, před podáním a do 24 hodin po podání, s výjimkou hormonální antikoncepce. Použití acetaminofenu, naproxenu a ibuprofenu je povoleno s výjimkou 24 hodin před podáním dávky.