Um estudo aberto de fase 1 para avaliar a farmacocinética de dose única de eravaciclina em indivíduos com função hepática prejudicada e indivíduos saudáveis

Critério de inclusão:

1. Indivíduo do sexo masculino ou feminino com idade ≥18 anos na triagem;
2. Indivíduos do sexo feminino elegíveis com potencial para engravidar com um parceiro sexual masculino não esterilizado devem concordar em usar 2 métodos eficazes de controle de natalidade clinicamente aceitos (por exemplo, contraceptivo hormonal, contraceptivo de barreira com espermicida adicional ou dispositivo intrauterino) começando > 30 dias antes de administração do medicamento do estudo e continuando até 7 dias após o término do estudo. Indivíduos do sexo feminino na pós-menopausa devem estar na pós-menopausa há > 1 ano se não quiserem usar contraceptivos. Se o status da pós-menopausa for questionável, o nível de hormônio folículo-estimulante da paciente deve ser verificado e deve estar elevado e consistente com os níveis da pós-menopausa (ou seja, >40 UI/L); caso contrário, esses indivíduos devem concordar em usar os contraceptivos listados acima;
3. Indivíduos do sexo masculino com parceiros sexuais com potencial para engravidar devem concordar em usar um contraceptivo de barreira desde o momento da administração do medicamento do estudo até 7 dias após o final do estudo;
4. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar (incluindo mulheres com status questionável de pós-menopausa) devem ter um teste de gravidez negativo antes da dosagem (Triagem e Dia -1);
5. Tem um índice de massa corporal de 17 kg/m2 a 40 kg/m2, inclusive;
6. Tem exames negativos de álcool e drogas ilícitas;
7. Tem teste negativo para Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV);

8. É capaz de entender e cumprir os procedimentos do estudo e dar consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais e regulamentares;

   Indivíduos com insuficiência hepática:

9. Tem um diagnóstico positivo de cirrose hepática estável há 2 meses e confirmado por técnicas de imagem, biópsia ou sinais físicos consistentes com um diagnóstico clínico de cirrose hepática (p. , hipertrofia parótida, atrofia testicular, ginecomastia);

10. Indivíduos com insuficiência hepática devem ser classificados em 1 dos seguintes:

    • Insuficiência hepática leve: tem função hepática prejudicada, mas estável, conforme evidenciado pela pontuação de avaliação clínica de Child-Pugh de 5-6 na triagem e no dia -1;
    • Insuficiência hepática moderada: tem função hepática prejudicada, mas estável, conforme evidenciado pela pontuação de avaliação clínica de Child-Pugh de 7-9 na triagem e no dia -1; ou
    • Insuficiência hepática grave: tem função hepática prejudicada, mas estável, conforme evidenciado pela pontuação de avaliação clínica de Child-Pugh de 10-15 na triagem e no dia -1;

    Indivíduos saudáveis ​​sem insuficiência hepática:

11. Deve estar em boas condições de saúde, conforme determinado pelo histórico médico de triagem, exame físico, sinais vitais, química do sangue, hematologia, glicose e desempenho de coagulação na Triagem;
12. Tem triagem negativa para hepatite B (HBV) e hepatite C (HCV); e
13. Deve ser comparado a um indivíduo com insuficiência hepática em gênero, idade e IMC.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas, amamentando ou planejando engravidar durante o estudo;
2. Tem um histórico ou evidência atual de doença hematológica, renal, endócrina, pulmonar, gastrointestinal, cardiovascular, neurológica ou psiquiátrica clinicamente significativa que pode representar um risco de segurança significativo ou diminuir a capacidade de um sujeito de se submeter a todos os procedimentos e avaliações do estudo;
3. Evidência de insuficiência renal com depuração de creatinina <50 mL/min/1,73m2 medido pela fórmula de Cockcroft Gault;
4. Uso de outro medicamento experimental ou dispositivo dentro de 30 dias antes de receber a eravaciclina (TP-434), ou dentro de pelo menos 5 meias-vidas do medicamento experimental anterior, o que for mais longo;
5. Tem histórico de alcoolismo ou abuso de drogas nos 2 anos anteriores à dosagem;
6. Tem um consumo semanal típico de álcool de 14 bebidas alcoólicas. Uma bebida é definida como 1 copo de cerveja (aproximadamente 10 onças a 12 onças) ou 1 lata (12 onças) de cerveja, 1 copo de vinho (aproximadamente 4 onças a 5 onças) ou 1 copo de destilados (licores fortes) contendo 1 onça do licor (1 onça de líquido é aproximadamente 30 mL);
7. Uso de álcool nas 48 horas anteriores à dosagem;
8. Teve um grande procedimento cirúrgico dentro de 3 meses antes da administração do medicamento do estudo;
9. Tem alergia conhecida ao antibiótico tetraciclina ou compostos relacionados, ou um histórico de múltiplas alergias adversas a medicamentos de qualquer origem;
10. Tem acesso venoso inadequado;
11. Doou >500 mL de sangue dentro de 2 meses antes da triagem;
12. Tem uma mudança na dose ou frequência de qualquer medicamento novo ou crônico com ajuste de dose prescrito ou não prescrito, incluindo vitaminas ou fitoterápicos, dentro de 7 dias ou 5 meias-vidas (se conhecidas), o que for mais longo, dentro de 2 semanas antes de dosagem;
13. É um membro do pessoal do centro clínico diretamente afiliado a este estudo;
14. Tem função mental deficiente ou qualquer outro motivo para esperar que o sujeito tenha dificuldade em cumprir os requisitos do estudo no julgamento do investigador;
15. Deixa de cumprir os requisitos do protocolo ou cuja participação futura no estudo seria inadequada para o sujeito, conforme determinado pelo investigador;

16. Eletrocardiogramas (ECGs) anormais clinicamente significativos (QTcB ou QTcF >500 mseg);

    Indivíduos com insuficiência hepática:

17. Tem HCV ou HBV ativo e está recebendo terapia antiviral (prescrita ou à base de ervas);
18. Tem função hepática flutuante ou em rápida deterioração, conforme indicado por sinais clínicos e/ou laboratoriais de insuficiência hepática (ascite avançada, infecção de ascite, febre ou sangramento gastrointestinal ativo);
19. Tem níveis de sódio 125 mmol/L;
20. Tem plaquetas <40.000 × 109/L de sangue ou evidência de sangramento ativo ou recente grave;
21. Tem encefalopatia refratária, conforme julgado pelo investigador, ou doença significativa do sistema nervoso central (por exemplo, demência ou convulsões) que o investigador considera interferir no consentimento informado, conduta, conclusão ou resultados deste estudo, ou constitui um risco inaceitável para o assunto;
22. Tem sinais de infecção ativa;
23. Teve sangramento de varizes esofágicas nos últimos 6 meses;

24. Possui Shunt Portossistêmico Intra-hepático Transjugular;

    Indivíduos sem insuficiência hepática:

25. Tem aspartato aminotransferase ou alanina aminotransferase >1,5 × limite superior do normal (LSN); fosfatase alcalina ou bilirrubina 1,5 × LSN (bilirrubina isolada >1,5 × LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%). Uma única repetição é permitida para determinação de elegibilidade;
26. Tem pressão arterial sistólica fora do intervalo de 90-160 mmHg, ou pressão arterial diastólica fora do intervalo de 45-100 mmHg, ou frequência cardíaca fora do intervalo de 50-100 bpm para indivíduos do sexo feminino ou 45-100 bpm para indivíduos do sexo masculino;
27. Tem histórico de doença de Gilbert; ou
28. Toma qualquer medicação concomitante, prescrita ou sem receita. Isso inclui o uso de qualquer medicação prescrita ou não prescrita, incluindo vitaminas ou fitoterápicos, dentro de 7 dias ou 5 meias-vidas (se conhecidas), o que for mais longo, antes da administração e dentro de 24 horas após a administração, excluindo contraceptivos hormonais. O uso de acetaminofeno, naproxeno e ibuprofeno é permitido, exceto nas 24 horas anteriores à administração.