Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Pierwsze w badaniu na ludziach M4344 u uczestników z zaawansowanymi guzami litymi

14 marca 2023 zaktualizowane przez: EMD Serono Research & Development Institute, Inc.

Otwarte badanie bezpieczeństwa, tolerancji i profilu farmakokinetycznego/farmakodynamicznego M4344 (wcześniej VX-803) jako pojedynczego środka i w połączeniu z chemioterapią cytotoksyczną u uczestników z zaawansowanymi guzami litymi

Celem tego badania była ocena bezpieczeństwa i tolerancji wielokrotnych rosnących dawek pojedynczego środka M4344 podawanych dwa razy w tygodniu (BIW), dwa razy dziennie (BID) lub raz dziennie według schematu dawkowania u uczestników z zaawansowanymi guzami litymi. To badanie jest trzyczęściowym badaniem, w którym ocenia się sam M4344 oraz w połączeniu z karboplatyną w celu określenia bezpieczeństwa i maksymalnej tolerowanej dawki.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

97

Faza

  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Hiszpania
      • Barcelona, Hiszpania
        • Hospital Clínic de Barcelona
      • Barcelona, Hiszpania
        • Hospital Universitari Vall d'Hebron
      • Madrid, Hiszpania
        • "Fundacion Jimenez Diaz START Madrid. Oncology Phase I"
      • Madrid, Hiszpania
        • START Madrid. Fundacion Jimenez Diaz- Oncologia-Fase I
      • Valencia, Hiszpania
        • "Hospital Clinico Universitario de Valencia Servicio de Hematologia y Oncologia Medica"
  • Holandia
      • Rotterdam, Holandia, 3075 EA
        • Erasmus Medisch Centrum
  • Stany Zjednoczone
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Stany Zjednoczone, 02114
        • Massachusetts General Hospital
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Stany Zjednoczone, 48109-5901
        • University of Michigan Comprehensive Cancer Center
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Stany Zjednoczone, 63110
        • Washington University in St. Louis
    • New Jersey
      • New Brunswick, New Jersey, Stany Zjednoczone, 8903
        • Rutgers Cancer Institute of New Jersey
    • New York
      • New York, New York, Stany Zjednoczone, 10065
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Stany Zjednoczone, 37232
        • Vanderbilt University Medical Center
      • Nashville, Tennessee, Stany Zjednoczone, 37203
        • Tennessee Oncology
    • Wisconsin
      • Wauwatosa, Wisconsin, Stany Zjednoczone, 53226
        • Froedtert & the Medical College of Wisconsin
  • Zjednoczone Królestwo
    • Greater London
      • London, Greater London, Zjednoczone Królestwo, W1G 6AD
        • Sarah Cannon Research Institute UK
    • Surrey
      • Sutton, Surrey, Zjednoczone Królestwo
        • Royal Marsden Hospital

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • Część A, A2 i A3: Uczestnicy z jednym potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie zaawansowanym guzem litym, dla którego nie jest dostępna standardowa terapia, która może przynieść korzyści kliniczne
  • Część B1: Uczestnicy z jednym potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie zaawansowanym zaawansowanym guzem litym, dla którego nie jest dostępna standardowa terapia mogąca przynieść korzyści kliniczne i/lub uczestnicy muszą mieć progresję po co najmniej 1 wcześniejszym schemacie chemioterapii z powodu przerzutów i dla których karboplatyna byłoby uważane za standard opieki.
  • Część C: Uczestnicy z 1 histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym zaawansowanym guzem litym, dla którego nie jest dostępna zalecana standardowa terapia (tj. korzyści i którego nowotwór ma co najmniej 1 z następujących biomarkerów określonych za pomocą centralnego testu próbnego lub testu o odpowiednim statusie regulacyjnym: - C1 lub C4: mutacje powodujące utratę funkcji w genie ARID1A - C2 lub C5: utrata funkcji Mutacje powodujące utratę funkcji w genach ATRX i/lub DAXX — C3 lub C6: mutacja powodująca utratę funkcji w genie zmutowana ataksja-telangiektazja (ATM) — Ta obowiązkowa ocena biomarkerów musi być przeprowadzona podczas badania przesiewowego świeżej biopsji guza (lub biopsja uzyskana po zakończeniu poprzedniego schematu leczenia). Jeśli nie jest to możliwe z powodów medycznych, można wykorzystać dostępny archiwalny materiał guza (dane historyczne nie powinny być wykorzystywane do potwierdzenia statusu biomarkera)
  • Mierzalna choroba według kryteriów RECIST (wersja 1.1)
  • Stan sprawności WHO 0 lub 1
  • Oczekiwana długość życia większa lub równa (>=)12 tygodni
  • Wskaźniki hematologiczne i biochemiczne w dopuszczalnych zakresach podczas badań przesiewowych
  • Zastosowanie mogą mieć inne zdefiniowane w protokole kryteria włączenia

Kryteria wyłączenia:

  • Radioterapia, z wyjątkiem krótkiego kursu terapii paliatywnej, terapii hormonalnej, terapii celowanej, immunoterapii lub chemioterapii w ciągu 4 tygodni (6 tygodni dla nitrozomoczników i mitomycyny-C oraz 4 tygodnie dla badanych produktów leczniczych) lub 4 okresy półtrwania leku przed pierwszej dawki badanego leku, w zależności od tego, która z tych wartości jest większa
  • Część B1: Ponad 6 cykli wcześniejszej terapii karboplatyną
  • Trwające toksyczne objawy poprzednich zabiegów. Wyjątkiem są łysienie lub pewne toksyczności stopnia 1, które w opinii badacza nie powinny wykluczać uczestnika
  • Część B1: Jakakolwiek znana trombocytopenia 4. stopnia w wywiadzie po jakimkolwiek wcześniejszym schemacie chemioterapii
  • Przerzuty do mózgu, o ile nie są bezobjawowe, leczone, stabilne i niewymagające sterydów przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • Wykluczone są uczestniczki, które są już w ciąży lub karmią piersią albo planują zajść w ciążę w ciągu 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki badanego leku. Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą przestrzegać wytycznych dotyczących antykoncepcji. Uczestniczki zostaną uznane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli przeszły chirurgiczną histerektomię lub obustronne wycięcie jajników lub nie miały miesiączki przez ponad 2 lata, a poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy mieścił się w laboratoryjnym zakresie referencyjnym dla kobiet po menopauzie.
  • Uczestnicy płci męskiej z partnerami w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie wytycznych dotyczących antykoncepcji. Wykluczeni są mężczyźni z partnerkami w ciąży lub karmiącymi lub partnerkami, którzy planują zajść w ciążę podczas badania lub w ciągu 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki badanego leku.
  • Poważny zabieg chirurgiczny krótszy lub równy (<=) 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub niepełny powrót do zdrowia po wcześniejszym poważnym zabiegu chirurgicznym
  • Poważne współistniejące schorzenia, w tym klinicznie istotna choroba serca
  • Zastosowanie mogą mieć inne zdefiniowane w protokole kryteria wykluczenia

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nielosowe
  • Model interwencyjny: Przydział równoległy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Składnik A: M4344 10 mg BIW
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 10 miligramów (mg) doustnie dwa razy w tygodniu (BIW) do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Lek: M4344 10 mg BIW
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 10 miligramów (mg) doustnie dwa razy w tygodniu (BIW) do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Inne nazwy:
  • VX-803
Eksperymentalny: Składnik A: M4344 20 mg BIW
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 20 mg doustnie BIW do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Lek: M4344 20 mg BIW
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 20 mg doustnie BIW do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Inne nazwy:
  • VX-803
Eksperymentalny: Składnik A: M4344 40 mg BIW
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 40 mg doustnie BIW do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Lek: M4344 40 mg BIW
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 40 mg doustnie BIW do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Inne nazwy:
  • VX-803
Eksperymentalny: Składnik A: M4344 80 mg BIW
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 80 mg doustnie BIW do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Lek: M4344 80 mg BIW
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 80 mg doustnie BIW do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Inne nazwy:
  • VX-803
Eksperymentalny: Składnik A: M4344 160 mg BIW
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 160 mg doustnie BIW do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Lek: M4344 160 mg BIW
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 160 mg doustnie BIW do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Inne nazwy:
  • VX-803
Eksperymentalny: Składnik A: M4344 300 mg BIW
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 300 mg doustnie BIW do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Lek: M4344 300 mg BIW
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 300 mg doustnie BIW do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Inne nazwy:
  • VX-803
Eksperymentalny: Składnik A: M4344 450 mg BIW
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 450 mg doustnie BIW do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Lek: M4344 450 mg BIW
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 450 mg doustnie BIW do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Inne nazwy:
  • VX-803
Eksperymentalny: Składnik A: M4344 700 mg BIW
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 700 mg doustnie BIW do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Lek: M4344 700 mg BIW
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 700 mg doustnie BIW do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Inne nazwy:
  • VX-803
Eksperymentalny: Składnik A: M4344 1050 mg BIW
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 1050 mg doustnie BIW do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Lek: M4344 1050 mg BIW
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 1050 mg doustnie BIW do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Inne nazwy:
  • VX-803
Eksperymentalny: Składnik A: M4344 1200 mg BIW
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 1200 mg doustnie BIW do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Lek: M4344 1200 mg BIW
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 1200 mg doustnie BIW do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Inne nazwy:
  • VX-803
Eksperymentalny: Składnik A2: M4344 100 mg BID
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 100 mg doustnie dwa razy dziennie (BID) do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Lek: M4344 100 mg BID
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 100 mg doustnie dwa razy dziennie (BID) do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Inne nazwy:
  • VX-803
Eksperymentalny: Część A2: M4344 150 mg raz na dobę
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 150 mg doustnie raz dziennie (QD) do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Lek: M4344 150 mg raz na dobę
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 150 mg doustnie raz dziennie (QD) do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Inne nazwy:
  • VX-803
Eksperymentalny: Część A2: M4344 250 mg raz na dobę
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 250 mg doustnie raz na dobę do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Lek: M4344 250 mg raz na dobę
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 250 mg doustnie raz na dobę do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Inne nazwy:
  • VX-803
Eksperymentalny: Część A2: M4344 350 mg raz na dobę
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 350 mg doustnie raz na dobę do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Lek: M4344 350 mg raz na dobę
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 350 mg doustnie raz na dobę do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Inne nazwy:
  • VX-803
Eksperymentalny: Składnik B1: M4344 350 mg + karboplatyna
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 350 mg doustnie w dniach 2. i 9. w połączeniu z dożylnym wlewem karboplatyny w dawce równej polu powierzchni pod krzywą stężenia w funkcji czasu 5 (AUC5) w dniu 1. 21-dniowego cyklu do progresji choroby, zgon, niedopuszczalna toksyczność, rozpoczęcie nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofanie się z badania.
Lek: M4344 350 mg raz na dobę
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 350 mg doustnie raz na dobę do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Inne nazwy:
  • VX-803
Lek: Karboplatyna
Uczestnicy otrzymywali dożylny wlew karboplatyny w dawce równej polu pod krzywą5 (AUC5) w dniu 1. 21-dniowego cyklu do czasu progresji choroby, zgonu, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Eksperymentalny: Składnik B1: M4344 400 mg + karboplatyna
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 400 mg doustnie w dniach 2 i 9 w połączeniu z dożylnym wlewem karboplatyny w dawce AUC5 w dniu 1 21-dniowego cyklu, aż do progresji choroby, zgonu, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofanie się z badania.
Lek: Karboplatyna
Uczestnicy otrzymywali dożylny wlew karboplatyny w dawce równej polu pod krzywą5 (AUC5) w dniu 1. 21-dniowego cyklu do czasu progresji choroby, zgonu, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Lek: M4344 400 mg
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 400 mg doustnie w dniach 2 i 9 do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Inne nazwy:
  • VX-803
Eksperymentalny: Składnik B1: M4344 500 mg + karboplatyna
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 500 mg doustnie w dniach 2 i 9 w połączeniu z dożylnym wlewem karboplatyny w dawce AUC5 w dniu 1 21-dniowego cyklu, aż do progresji choroby, zgonu, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofanie się z badania.
Lek: Karboplatyna
Uczestnicy otrzymywali dożylny wlew karboplatyny w dawce równej polu pod krzywą5 (AUC5) w dniu 1. 21-dniowego cyklu do czasu progresji choroby, zgonu, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Lek: M4344 500 mg
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 500 mg doustnie w dniu 2 i dniu 9 do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Inne nazwy:
  • VX-803
Eksperymentalny: Składnik C: M4344 250 mg QD
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 250 mg doustnie raz na dobę do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Lek: M4344 250 mg raz na dobę
Uczestnicy otrzymywali M4344 w dawce 250 mg doustnie raz na dobę do czasu progresji choroby, śmierci, niedopuszczalnej toksyczności, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego lub wycofania badania.
Inne nazwy:
  • VX-803

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Część A: Liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem (TEAE)
Ramy czasowe: do wizyty kontrolnej dotyczącej bezpieczeństwa (tydzień 124.9)
AE definiuje się jako każde niepożądane zdarzenie medyczne u uczestnika, któremu podano produkt farmaceutyczny, niezależnie od związku przyczynowego z tym leczeniem. W związku z tym AE może być dowolnym niekorzystnym i niezamierzonym objawem (w tym nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych), objawem lub chorobą tymczasowo związanymi ze stosowaniem produktu leczniczego, niezależnie od tego, czy uważa się je za związane z produktem leczniczym. Poważne AE: AE, które spowodowało jeden z następujących skutków: śmierć; zagrażający życiu; trwała/znacząca niepełnosprawność/niezdolność; wstępna/przedłużona hospitalizacja pacjenta; wrodzona anomalia/wada wrodzona. TEAE definiuje się jako zdarzenia niepożądane, które zostały zgłoszone lub uległy pogorszeniu w trakcie lub po rozpoczęciu dawkowania badanego leku podczas wizyty kontrolnej dotyczącej bezpieczeństwa. TEAE obejmowały zarówno poważne TEAE, jak i inne niż poważne TEAE.
do wizyty kontrolnej dotyczącej bezpieczeństwa (tydzień 124.9)
Część A: Liczba uczestników ze stopniem 3 lub 4 (powyżej [>] 20 procent [%] ogółu) parametrów laboratoryjnych w oparciu o wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute, wersja 4.0 (NCI-CTCAE v4.0)
Ramy czasowe: do wizyty kontrolnej dotyczącej bezpieczeństwa (tydzień 124.9)
Parametry laboratoryjne: hematologia i chemia. Pobrano próbki krwi do analizy następujących parametrów hematologicznych: Hemoglobina, Erytrocyty, średnia hemoglobina krwinki (MCH), stężenie MCH, Średnia objętość krwinki, Retikulocyty, Płytki krwi, Leukocyty, Eozynofile, Bazofile, Neutrofile, Limfocyty, Monocyty. Pobrano próbki krwi do analizy następujących parametrów chemicznych: glukoza, azot mocznikowy/mocznik we krwi, kreatynina, sód, potas, wapń, chlor, magnez, wodorowęglany, fosforan nieorganiczny, bilirubina całkowita, bilirubina bezpośrednia, białko całkowite, albumina, kinaza kreatynowa, Fosfataza alkaliczna, aminotransferaza asparaginianowa, aminotransferaza alaninowa, dehydrogenaza mleczanowa, kwas moczowy, hormon stymulujący tarczycę. Liczbę uczestników ze stopniem 3 lub 4 (>20% ogółu) parametrów laboratoryjnych zgłoszono zgodnie z NCI-CTCAE v4.0, oceniając od stopnia 1 do 5. Stopień 1: Łagodny, Stopień 2: Umiarkowany; Stopień 3: ciężki. Stopień 4: zagrożenie życia i stopień 5: śmierć.
do wizyty kontrolnej dotyczącej bezpieczeństwa (tydzień 124.9)
Część A: Liczba uczestników z istotnymi klinicznie wynikami w zakresie funkcji życiowych
Ramy czasowe: do wizyty kontrolnej dotyczącej bezpieczeństwa (tydzień 124.9)
Oznaki życiowe obejmowały temperaturę ciała, tętno, skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi oraz częstość oddechów. Zgłoszono liczbę uczestników, u których wystąpiły istotne klinicznie zmiany dotyczące parametrów życiowych. Znaczenie kliniczne zostało ustalone przez badacza.
do wizyty kontrolnej dotyczącej bezpieczeństwa (tydzień 124.9)
Część A: Liczba uczestników z klinicznie istotnymi nieprawidłowościami w elektrokardiogramie 12-odprowadzeniowym (EKG)
Ramy czasowe: do wizyty kontrolnej dotyczącej bezpieczeństwa (tydzień 124.9)
Parametry EKG obejmowały odstęp PR, odstęp RR, odstęp QT, czas trwania zespołów QRS, odstępy QTc (uzyskane metodą korekcji Fridericia) oraz częstość akcji serca. Rejestrowano 12-odprowadzeniowe EKG z uczestnikiem w pozycji leżącej po odpoczynku trwającym co najmniej 5 minut za pomocą aparatu EKG. Znaczenie kliniczne zostało ustalone przez badacza. Zgłoszono liczbę uczestników z klinicznie istotnymi nieprawidłowościami w 12-odprowadzeniowym EKG.
do wizyty kontrolnej dotyczącej bezpieczeństwa (tydzień 124.9)
Część A: Maksymalna tolerowana dawka (MTD) M4344 podawana dwa razy w tygodniu (BIW)
Ramy czasowe: do Cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
MTD zgodnie z NCI-CTCAE v4.0 definiuje się jako najwyższą dawkę dla danego schematu, przy której nie występuje więcej niż 1 toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) u 6 uczestników. DLT: jako związane/prawdopodobnie związane z lekiem: neutropenia stopnia (Gr) 4 utrzymująca się > 7 dni/wymagająca krwiotwórczych czynników wzrostu; gorączka neutropeniczna; Zakażenie neutropenią Gr3/4; Małopłytkowość Gr3; Małopłytkowość Gr4 trwająca > 7 dni/wymagająca krwiotwórczych czynników wzrostu; Gr3/4 toksyczność dla narządów innych niż szpik kostny; Gr3/4 wzrost stężenia bilirubiny, chyba że wzrost jest spowodowany hamowaniem glukuronidacji bilirubiny; Śmierć z powodu powikłań związanych z narkotykami; Serce: wydłużenie odstępu QTc, Gr2/większe komorowe zaburzenia rytmu, ciężka utrzymująca się/objawowa bradykardia zatokowa, utrzymujące się nadkomorowe zaburzenia rytmu, objawy sugerujące zastoinową niewydolność serca, stężenie troponiny T odpowiadające zawałowi mięśnia sercowego; toksyczność związana z lekiem powoduje przerwanie leczenia na > 2 tygodnie.
do Cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Część A2: Liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem (TEAE)
Ramy czasowe: do wizyty kontrolnej dotyczącej bezpieczeństwa (tydzień 39)
AE definiuje się jako każde niepożądane zdarzenie medyczne u uczestnika, któremu podano produkt farmaceutyczny, niezależnie od związku przyczynowego z tym leczeniem. W związku z tym AE może być dowolnym niekorzystnym i niezamierzonym objawem (w tym nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych), objawem lub chorobą tymczasowo związanymi ze stosowaniem produktu leczniczego, niezależnie od tego, czy uważa się je za związane z produktem leczniczym. Poważne AE: AE, które spowodowało jeden z następujących skutków: śmierć; zagrażający życiu; trwała/znacząca niepełnosprawność/niezdolność; wstępna/przedłużona hospitalizacja pacjenta; wrodzona anomalia/wada wrodzona. TEAE definiuje się jako zdarzenia niepożądane, które zostały zgłoszone lub uległy pogorszeniu w trakcie lub po rozpoczęciu dawkowania badanego leku podczas wizyty kontrolnej dotyczącej bezpieczeństwa. TEAE obejmowały zarówno poważne TEAE, jak i inne niż poważne TEAE.
do wizyty kontrolnej dotyczącej bezpieczeństwa (tydzień 39)
Część A2: Liczba uczestników ze stopniem 3 lub 4 (powyżej [>] 20 procent [%] ogółu) parametrów laboratoryjnych na podstawie wspólnych kryteriów terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka, wersja 5.0 (NCI-CTCAE v5.0)
Ramy czasowe: do wizyty kontrolnej dotyczącej bezpieczeństwa (tydzień 39)
Parametry laboratoryjne: hematologia i chemia. Pobrano próbki krwi do analizy następujących parametrów hematologicznych: Hemoglobina, Erytrocyty, średnia hemoglobina krwinki (MCH), stężenie MCH, Średnia objętość krwinki, Retikulocyty, Płytki krwi, Leukocyty, Eozynofile, Bazofile, Neutrofile, Limfocyty, Monocyty. Pobrano próbki krwi do analizy następujących parametrów chemicznych: glukoza, azot mocznikowy/mocznik we krwi, kreatynina, sód, potas, wapń, chlor, magnez, wodorowęglany, fosforan nieorganiczny, bilirubina całkowita, bilirubina bezpośrednia, białko całkowite, albumina, kinaza kreatynowa, Fosfataza alkaliczna, aminotransferaza asparaginianowa, aminotransferaza alaninowa, dehydrogenaza mleczanowa, kwas moczowy, hormon stymulujący tarczycę. Liczbę uczestników ze stopniem 3 lub 4 (>20% ogółu) parametrów laboratoryjnych zgłoszono zgodnie z NCI-CTCAE v5.0, oceniając od stopnia 1 do 5. Stopień 1: Łagodny, Stopień 2: Umiarkowany; Stopień 3: ciężki. Stopień 4: zagrożenie życia i stopień 5: śmierć.
do wizyty kontrolnej dotyczącej bezpieczeństwa (tydzień 39)
Część A2: Liczba uczestników z istotnymi klinicznie wynikami w zakresie funkcji życiowych
Ramy czasowe: do wizyty kontrolnej dotyczącej bezpieczeństwa (tydzień 39)
Oznaki życiowe obejmowały temperaturę ciała, tętno, skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi oraz częstość oddechów. Zgłoszono liczbę uczestników z klinicznie istotnymi ustaleniami. Znaczenie kliniczne zostało ustalone przez badacza.
do wizyty kontrolnej dotyczącej bezpieczeństwa (tydzień 39)
Część A2: Liczba uczestników z klinicznie istotnymi nieprawidłowościami w elektrokardiogramie 12-odprowadzeniowym (EKG)
Ramy czasowe: do wizyty kontrolnej dotyczącej bezpieczeństwa (tydzień 39)
Parametry EKG obejmowały odstęp PR, odstęp RR, odstęp QT, czas trwania zespołów QRS, odstępy QTc (uzyskane metodą korekcji Fridericia) oraz częstość akcji serca. Rejestrowano 12-odprowadzeniowe EKG z uczestnikiem w pozycji leżącej po odpoczynku trwającym co najmniej 5 minut za pomocą aparatu EKG. Znaczenie kliniczne zostało określone przez badacza. Zgłoszono liczbę uczestników z klinicznie istotnymi nieprawidłowościami w 12-odprowadzeniowym EKG.
do wizyty kontrolnej dotyczącej bezpieczeństwa (tydzień 39)
Część A2: Maksymalna tolerowana dawka (MTD) M4344 podawana w schemacie gęstej dawki
Ramy czasowe: do Cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
MTD zgodnie z NCI-CTCAE v5.0 definiuje się jako najwyższą dawkę dla danego schematu, przy której nie występuje więcej niż 1 toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) u 6 uczestników. DLT: jako związane/prawdopodobnie związane z lekiem: neutropenia stopnia (Gr) 4 utrzymująca się > 7 dni/wymagająca krwiotwórczych czynników wzrostu; gorączka neutropeniczna; Zakażenie neutropenią Gr3/4; Małopłytkowość Gr3; Małopłytkowość Gr4 trwająca > 7 dni/wymagająca krwiotwórczych czynników wzrostu; Gr3/4 toksyczność dla narządów innych niż szpik kostny; Gr3/4 wzrost stężenia bilirubiny, chyba że wzrost jest spowodowany hamowaniem glukuronidacji bilirubiny; Śmierć z powodu powikłań związanych z narkotykami; Serce: wydłużenie odstępu QTc, Gr2/większe komorowe zaburzenia rytmu, ciężka utrzymująca się/objawowa bradykardia zatokowa, utrzymujące się nadkomorowe zaburzenia rytmu, objawy sugerujące zastoinową niewydolność serca, stężenie troponiny T odpowiadające zawałowi mięśnia sercowego; toksyczność związana z lekiem powoduje przerwanie leczenia na > 2 tygodnie.
do Cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Część B1: Liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem (TEAE)
Ramy czasowe: do Kontroli bezpieczeństwa (tydzień 92.3)
AE definiuje się jako każde niepożądane zdarzenie medyczne u uczestnika, któremu podano produkt farmaceutyczny, niezależnie od związku przyczynowego z tym leczeniem. W związku z tym AE może być dowolnym niekorzystnym i niezamierzonym objawem (w tym nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych), objawem lub chorobą tymczasowo związanymi ze stosowaniem produktu leczniczego, niezależnie od tego, czy uważa się je za związane z produktem leczniczym. Poważne AE: AE, które spowodowało jeden z następujących skutków: śmierć; zagrażający życiu; trwała/znacząca niepełnosprawność/niezdolność; wstępna/przedłużona hospitalizacja pacjenta; wrodzona anomalia/wada wrodzona. TEAE definiuje się jako zdarzenia niepożądane, które zostały zgłoszone lub uległy pogorszeniu w trakcie lub po rozpoczęciu dawkowania badanego leku podczas wizyty kontrolnej dotyczącej bezpieczeństwa. TEAE obejmowały zarówno poważne TEAE, jak i inne niż poważne TEAE.
do Kontroli bezpieczeństwa (tydzień 92.3)
Część B1: Liczba uczestników ze stopniem 3 lub 4 (powyżej [>] 20 procent [%] ogółu) parametrów laboratoryjnych w oparciu o wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute, wersja 4.0 (NCI-CTCAE v4.0)
Ramy czasowe: do Kontroli bezpieczeństwa (tydzień 92.3)
Parametry laboratoryjne: hematologia i chemia. Pobrano próbki krwi do analizy następujących parametrów hematologicznych: Hemoglobina, Erytrocyty, średnia hemoglobina krwinki (MCH), stężenie MCH, Średnia objętość krwinki, Retikulocyty, Płytki krwi, Leukocyty, Eozynofile, Bazofile, Neutrofile, Limfocyty, Monocyty. Pobrano próbki krwi do analizy następujących parametrów chemicznych: glukoza, azot mocznikowy/mocznik we krwi, kreatynina, sód, potas, wapń, chlor, magnez, wodorowęglany, fosforan nieorganiczny, bilirubina całkowita, bilirubina bezpośrednia, białko całkowite, albumina, kinaza kreatynowa, Fosfataza alkaliczna, aminotransferaza asparaginianowa, aminotransferaza alaninowa, dehydrogenaza mleczanowa, kwas moczowy, hormon stymulujący tarczycę. Liczbę uczestników ze stopniem 3 lub 4 (>20% ogółu) parametrów laboratoryjnych zgłoszono zgodnie z NCI-CTCAE v4.0, oceniając od stopnia 1 do 5. Stopień 1: Łagodny, Stopień 2: Umiarkowany; Stopień 3: ciężki. Stopień 4: zagrożenie życia i stopień 5: śmierć.
do Kontroli bezpieczeństwa (tydzień 92.3)
Część B1: Liczba uczestników z istotnymi klinicznie wynikami w zakresie funkcji życiowych
Ramy czasowe: do Kontroli bezpieczeństwa (tydzień 92.3)
Oznaki życiowe obejmowały temperaturę ciała, tętno, skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi oraz częstość oddechów. Zgłoszono liczbę uczestników, u których wystąpiły istotne klinicznie zmiany dotyczące parametrów życiowych. Znaczenie kliniczne zostało ustalone przez badacza.
do Kontroli bezpieczeństwa (tydzień 92.3)
Część B1: Liczba uczestników z klinicznie istotnymi nieprawidłowościami w 12-odprowadzeniowym elektrokardiogramie (EKG)
Ramy czasowe: do Kontroli bezpieczeństwa (tydzień 92.3)
Parametry EKG obejmowały odstęp PR, odstęp RR, odstęp QT, czas trwania zespołów QRS, odstępy QTc (uzyskane metodą korekcji Fridericia) oraz częstość akcji serca. Rejestrowano 12-odprowadzeniowe EKG z uczestnikiem w pozycji leżącej po odpoczynku trwającym co najmniej 5 minut za pomocą aparatu EKG. Znaczenie kliniczne zostało określone przez badacza. Zgłoszono liczbę uczestników z klinicznie istotnymi nieprawidłowościami w 12-odprowadzeniowym EKG.
do Kontroli bezpieczeństwa (tydzień 92.3)
Część B1: Maksymalna tolerowana dawka (MTD) M4344 (monoterapia) podawana w skojarzeniu z karboplatyną
Ramy czasowe: do Cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
MTD zgodnie z NCI-CTCAE v4.0 definiuje się jako najwyższą dawkę dla danego schematu, przy której nie występuje więcej niż 1 toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) u 6 uczestników. DLT: jako związane/prawdopodobnie związane z lekiem: neutropenia stopnia (Gr) 4 utrzymująca się > 7 dni/wymagająca krwiotwórczych czynników wzrostu; gorączka neutropeniczna; Zakażenie neutropenią Gr3/4; Małopłytkowość Gr3; Małopłytkowość Gr4 trwająca > 7 dni/wymagająca krwiotwórczych czynników wzrostu; Gr3/4 toksyczność dla narządów innych niż szpik kostny; Gr3/4 wzrost stężenia bilirubiny, chyba że wzrost jest spowodowany hamowaniem glukuronidacji bilirubiny; Śmierć z powodu powikłań związanych z narkotykami; Serce: wydłużenie odstępu QTc, Gr2/większe komorowe zaburzenia rytmu, ciężka utrzymująca się/objawowa bradykardia zatokowa, utrzymujące się nadkomorowe zaburzenia rytmu, objawy sugerujące zastoinową niewydolność serca, stężenie troponiny T odpowiadające zawałowi mięśnia sercowego; toksyczność związana z lekiem powoduje przerwanie leczenia na > 2 tygodnie.
do Cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Część C: Liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem (TEAE) i zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem zgodnie z National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) wersja 5.0
Ramy czasowe: do Kontroli bezpieczeństwa (tydzień 31.1)
AE: jakiekolwiek niepożądane zdarzenie medyczne u uczestnika, któremu podano produkt farmaceutyczny, niezależnie od związku przyczynowego z tym leczeniem. W związku z tym AE może być dowolnym niekorzystnym i niezamierzonym objawem (w tym nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych), objawem/chorobą tymczasowo związanym ze stosowaniem produktu leczniczego, niezależnie od tego, czy uważa się go za związany z produktem leczniczym. Poważne AE: AE, które spowodowało jeden z następujących skutków: śmierć; zagrażający życiu; trwała/znacząca niepełnosprawność/niezdolność; wstępna/przedłużona hospitalizacja pacjenta; wrodzona anomalia/wada wrodzona. TEAE: zdarzenia niepożądane, które zostały zgłoszone/pogorszone w dniu/po rozpoczęciu dawkowania badanego leku podczas wizyty kontrolnej dotyczącej bezpieczeństwa. TEAE obejmowały zarówno poważne TEAE, jak i inne niż poważne TEAE. AE związane z leczeniem: racjonalnie związane z badanym lekiem/leczeniem. AE można medycznie (farmakologicznie/klinicznie) przypisać badanemu lekowi/leczeniu badanemu w niniejszym protokole badania klinicznego.
do Kontroli bezpieczeństwa (tydzień 31.1)
Część C: Liczba uczestników ze stopniem 3 lub 4 (powyżej [>] 20 procent [%] ogółu) parametrów laboratoryjnych na podstawie wspólnych kryteriów terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka, wersja 5.0 (NCI-CTCAE v5.0)
Ramy czasowe: do Kontroli bezpieczeństwa (tydzień 31.1)
Parametry laboratoryjne: hematologia i chemia. Pobrano próbki krwi do analizy następujących parametrów hematologicznych: Hemoglobina, Erytrocyty, średnia hemoglobina krwinki (MCH), stężenie MCH, Średnia objętość krwinki, Retikulocyty, Płytki krwi, Leukocyty, Eozynofile, Bazofile, Neutrofile, Limfocyty, Monocyty. Pobrano próbki krwi do analizy następujących parametrów chemicznych: glukoza, azot mocznikowy/mocznik we krwi, kreatynina, sód, potas, wapń, chlor, magnez, wodorowęglany, fosforan nieorganiczny, bilirubina całkowita, bilirubina bezpośrednia, białko całkowite, albumina, kinaza kreatynowa, Fosfataza alkaliczna, aminotransferaza asparaginianowa, aminotransferaza alaninowa, dehydrogenaza mleczanowa, kwas moczowy, hormon stymulujący tarczycę. Liczbę uczestników ze stopniem 3 lub 4 (>20% ogółu) parametrów laboratoryjnych zgłoszono zgodnie z NCI-CTCAE v5.0, oceniając od stopnia 1 do 5. Stopień 1: Łagodny, Stopień 2: Umiarkowany; Stopień 3: ciężki. Stopień 4: zagrożenie życia i stopień 5: śmierć.
do Kontroli bezpieczeństwa (tydzień 31.1)
Część C: Liczba uczestników z istotnymi klinicznie wynikami w zakresie funkcji życiowych
Ramy czasowe: do Kontroli bezpieczeństwa (tydzień 31.1)
Oznaki życiowe obejmowały temperaturę ciała, tętno, skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi oraz częstość oddechów. Zgłoszono liczbę uczestników, u których wystąpiły istotne klinicznie zmiany dotyczące parametrów życiowych. Znaczenie kliniczne zostało ustalone przez badacza.
do Kontroli bezpieczeństwa (tydzień 31.1)
Część C: Liczba uczestników z klinicznie istotnymi nieprawidłowościami w elektrokardiogramie 12-odprowadzeniowym (EKG)
Ramy czasowe: do Kontroli bezpieczeństwa (tydzień 31.1)
Parametry EKG obejmowały odstęp PR, odstęp RR, odstęp QT, czas trwania zespołów QRS, odstępy QTc (uzyskane metodą korekcji Fridericia) oraz częstość akcji serca. Rejestrowano 12-odprowadzeniowe EKG z uczestnikiem w pozycji leżącej po odpoczynku trwającym co najmniej 5 minut za pomocą aparatu EKG. Znaczenie kliniczne zostało określone przez badacza. Zgłoszono liczbę uczestników z klinicznie istotnymi nieprawidłowościami w 12-odprowadzeniowym EKG.
do Kontroli bezpieczeństwa (tydzień 31.1)
Część C: Odsetek uczestników z obiektywną odpowiedzią (OR) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych wersja 1.1 (RECIST v1.1) według oceny badacza
Ramy czasowe: Czas od pierwszej dawki badanego leku do 6,4 roku
OR definiuje się jako potwierdzoną ocenę najlepszej całkowitej odpowiedzi pełnej odpowiedzi (CR) lub częściowej odpowiedzi (PR). CR definiuje się jako zniknięcie wszystkich dowodów zmian docelowych i niedocelowych. PR: Co najmniej 30% redukcja w stosunku do wartości wyjściowych w sumie najdłuższej średnicy (SLD) wszystkich zmian.
Czas od pierwszej dawki badanego leku do 6,4 roku

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Część A: Maksymalne obserwowane stężenie w osoczu (Cmax) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godziny po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
Cmax uzyskano bezpośrednio z krzywej stężenia w osoczu w funkcji czasu.
Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godziny po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
Część A: Powierzchnia pod krzywą stężenia w osoczu w czasie od czasu zerowego do czasu ostatniego wymiernego stężenia (AUC0-t) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godziny po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu zero do czasu ostatniego pobrania próbki t, w którym stężenie było na poziomie lub powyżej dolnej granicy oznaczalności (LLOQ). AUC0-t obliczono zgodnie z mieszaną logarytmiczno-liniową regułą trapezów.
Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godziny po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
Część A: Pole pod krzywą stężenie w osoczu-czas od czasu zerowego ekstrapolowanego do nieskończoności (AUC0-inf) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godziny po podaniu dawki w dniu 1 cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
AUC0-inf obliczono przez połączenie AUC0-t i AUCextra. AUCextra reprezentuje ekstrapolowaną wartość uzyskaną za pomocą Clast pred/Lambda z, gdzie Clast pred było obliczonym stężeniem w osoczu w ostatnim punkcie czasowym pobierania próbek, w którym zmierzone stężenie w osoczu było równe lub wyższe od dolnej granicy oznaczalności (LLOQ), a Lambda z było pozorna końcowa stała szybkości określona przez analizę regresji log-liniowej zmierzonych stężeń w osoczu końcowej fazy log-liniowej.
Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godziny po podaniu dawki w dniu 1 cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Część A: Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godziny po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
Tmax uzyskano bezpośrednio z krzywej stężenia w osoczu w funkcji czasu.
Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godziny po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
Część A: Okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godziny po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
Okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) zdefiniowano jako czas potrzebny do zmniejszenia stężenia lub ilości leku w organizmie o połowę. T1/2 obliczono z logarytmu naturalnego 2 podzielonego przez Lambda z. Lambda z określono na podstawie końcowego nachylenia krzywej stężenia w osoczu przekształconej logarytmicznie, stosując metodę regresji liniowej.
Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godziny po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
Część A: Pozorny prześwit (CL/f) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godziny po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
CL/f był miarą szybkości, z jaką lek był metabolizowany lub eliminowany w normalnych procesach biologicznych. CL/f obliczono jako Dawka/AUC0-inf, gdzie AUC0-inf oszacowano przez określenie całkowitego obszaru pod krzywą krzywej stężenia w funkcji czasu ekstrapolowanej do nieskończoności. AUC0-inf obliczono jako AUC0-t + Clast pred/Lambda Z, gdzie Clast pred było obliczonym stężeniem w osoczu w ostatnim punkcie czasowym pobierania próbek, w którym zmierzone stężenie w osoczu było równe lub wyższe od dolnej granicy oznaczalności (LLQ), a Lambda Z była pozorną końcową stałą szybkości określoną z końcowego nachylenia krzywej stężenia w osoczu przekształconej logarytmicznie.
Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godziny po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
Część A: Pozorna objętość dystrybucji w fazie końcowej (Vz/f) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godziny po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
Vz/f: dystrybucja badanego leku między osoczem a resztą ciała po podaniu doustnym. Dla pojedynczej dawki Vz/f = Dawka/(AUC0-inf*Lambda Z), gdzie AUC0-inf = (AUC0-t + Clast pred/Lambda Z). Clastpred był obliczonym stężeniem w osoczu w ostatnim punkcie czasowym pobierania próbek, w którym zmierzone stężenie w osoczu było równe lub wyższe od LLOQ, a Lambda Z = pozorna końcowa stała szybkości określona na podstawie końcowego nachylenia przekształconej logarytmicznie krzywej stężenia w osoczu.
Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godziny po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
Część A: Współczynnik kumulacji dla maksymalnego zaobserwowanego stężenia w osoczu (Racc [Cmax]) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godziny po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
Współczynnik kumulacji Cmax obliczono jako Cmax po podaniu dawki w dniu 8 podzielone przez Cmax po podaniu dawki w dniu 1 cyklu 1.
Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godziny po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
Część A: Współczynnik akumulacji dla obszaru pod krzywą stężenia w osoczu w czasie od czasu zerowego do czasu ostatniego wymiernego stężenia (Racc [AUC0-t]) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godziny po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
Współczynnik kumulacji AUC0-t obliczono jako AUC0-t, po podaniu dawki w dniu 8, podzielone przez AUC0-t, po podaniu dawki w dniu 1 cyklu 1.
Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godziny po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
Część A: Znormalizowane maksymalne obserwowane stężenie w osoczu dawki (Cmax/dawka) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godziny po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
Znormalizowaną dawkę obliczono jako Cmax otrzymane bezpośrednio z krzywej stężenia w funkcji czasu podzielonej przez dawkę. Cmax/dawkę mierzono w nanogramach na mililitr na miligram (ng/ml/mg).
Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godziny po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
Część A: Znormalizowany obszar dawki pod krzywą stężenie w osoczu-czas od czasu zerowego do czasu ostatniego pobrania próbki (AUC0-t/dawkę) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godziny po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
AUC0-t/dawkę zdefiniowano jako AUC od czasu dawkowania do czasu ostatniego mierzalnego stężenia podzielone przez dawkę. AUC0-t/dawkę mierzono w nanogramach*godzina na mililitr na miligram (ng*h/ml/mg).
Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godziny po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
Część A: Znormalizowany obszar pod krzywą stężenie-czas w całym okresie dawkowania od czasu zerowego ekstrapolowany do nieskończoności (AUC0-inf/dawka) dla M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godziny po podaniu dawki w dniu 1 cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
AUC0-inf/dawkę zdefiniowano jako AUC ekstrapolowane do nieskończoności podzielone przez dawkę.
Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godziny po podaniu dawki w dniu 1 cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Część A: Odsetek uczestników z obiektywną odpowiedzią (OR) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych wersja 1.1 (RECIST v1.1)
Ramy czasowe: Czas od pierwszej dawki badanego leku do 4,3 roku
OR zdefiniowano jako potwierdzoną ocenę najlepszej odpowiedzi ogólnej (BOR), odpowiedzi częściowej (PR) lub odpowiedzi całkowitej (CR) zgodnie z RECIST v1.1. CR: Zniknięcie wszystkich dowodów zmian docelowych i niedocelowych. PR: Zmniejszenie o co najmniej 30 procent (%) w stosunku do wartości początkowej sumy najdłuższej średnicy (SLD) wszystkich zmian chorobowych.
Czas od pierwszej dawki badanego leku do 4,3 roku
Część A: Liczba uczestników ze stabilną chorobą (SD) według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych wersja 1.1 (RECIST v1.1)
Ramy czasowe: Czas od pierwszej dawki badanego leku do 4,3 roku
SD definiuje się jako ani wystarczający wzrost, aby kwalifikować się do progresji choroby (PD), ani wystarczające zmniejszenie, aby kwalifikować się do częściowej odpowiedzi (PR). PR: co najmniej 30 procent (%) zmniejszenie sumy najdłuższej średnicy (SLD) wszystkich zmian w stosunku do wartości wyjściowych. PD: co najmniej 20% wzrost SLD, biorąc jako punkt odniesienia najmniejszy SLD zarejestrowany od wartości wyjściowej lub pojawienie się 1 lub więcej nowych zmian.
Czas od pierwszej dawki badanego leku do 4,3 roku
Część A2: Maksymalne obserwowane stężenie w osoczu (Cmax) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 12 godzin po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
Cmax uzyskano bezpośrednio z krzywej stężenia w osoczu w funkcji czasu.
Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 12 godzin po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
Część A2: Pole pod krzywą stężenie w osoczu-czas od czasu zerowego ekstrapolowanego do nieskończoności (AUC0-inf) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 12 godzin po podaniu dawki w dniu 1 cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
AUC0-inf obliczono przez połączenie AUC0-t i AUCextra. AUCextra reprezentuje ekstrapolowaną wartość uzyskaną za pomocą Clast pred/Lambda z, gdzie Clast pred było obliczonym stężeniem w osoczu w ostatnim punkcie czasowym pobierania próbek, w którym zmierzone stężenie w osoczu było równe lub wyższe od dolnej granicy oznaczalności (LLOQ), a Lambda z było pozorna końcowa stała szybkości określona przez analizę regresji log-liniowej zmierzonych stężeń w osoczu końcowej fazy log-liniowej.
Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 12 godzin po podaniu dawki w dniu 1 cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Część A2: Pole pod krzywą stężenia w osoczu w czasie od czasu zerowego do czasu ostatniego wymiernego stężenia (AUC0-t) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (w ramionach BID), 24 godziny po podaniu (w ramionach QD) w 1. i 8. dniu cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu zero do czasu ostatniego pobrania próbki t, w którym stężenie było na poziomie lub powyżej dolnej granicy oznaczalności (LLOQ). AUC0-t obliczono zgodnie z mieszaną logarytmiczno-liniową regułą trapezów.
Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (w ramionach BID), 24 godziny po podaniu (w ramionach QD) w 1. i 8. dniu cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Część A2: Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 12 godzin po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
Tmax uzyskano bezpośrednio z krzywej stężenia w osoczu w funkcji czasu.
Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 12 godzin po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
Część A2: Okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 12 godzin po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
Okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) zdefiniowano jako czas potrzebny do zmniejszenia stężenia lub ilości leku w organizmie o połowę. T1/2 obliczono z logarytmu naturalnego 2 podzielonego przez Lambda z. Lambda z określono na podstawie końcowego nachylenia krzywej stężenia w osoczu przekształconej logarytmicznie, stosując metodę regresji liniowej.
Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 12 godzin po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
Część A2: Prześwit pozorny (CL/f) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 12 godzin po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
CL/f był miarą szybkości, z jaką lek był metabolizowany lub eliminowany w normalnych procesach biologicznych. CL/f obliczono jako Dawka/AUC0-inf, gdzie AUC0-inf oszacowano przez określenie całkowitego obszaru pod krzywą krzywej stężenia w funkcji czasu ekstrapolowanej do nieskończoności. AUC0-inf obliczono jako AUC0-t + Clast pred/Lambda Z, gdzie Clast pred było obliczonym stężeniem w osoczu w ostatnim punkcie czasowym pobierania próbek, w którym zmierzone stężenie w osoczu było równe lub wyższe od dolnej granicy oznaczalności (LLQ), a Lambda Z była pozorną końcową stałą szybkości określoną z końcowego nachylenia krzywej stężenia w osoczu przekształconej logarytmicznie.
Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 12 godzin po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
Część A2: Pozorna objętość dystrybucji w fazie końcowej (Vz/f) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 12 godzin po podaniu dawki w dniu 1 cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Vz/f: dystrybucja badanego leku między osoczem a resztą ciała po podaniu doustnym. Dla pojedynczej dawki Vz/f = Dawka/(AUC0-inf*Lambda Z), gdzie AUC0-inf = (AUC0-t + Clast pred/Lambda Z). Clastpred był obliczonym stężeniem w osoczu w ostatnim punkcie czasowym pobierania próbek, w którym zmierzone stężenie w osoczu było równe lub wyższe od LLOQ, a Lambda Z = pozorna końcowa stała szybkości określona na podstawie końcowego nachylenia przekształconej logarytmicznie krzywej stężenia w osoczu.
Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 12 godzin po podaniu dawki w dniu 1 cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Część A2: Współczynnik akumulacji dla maksymalnego zaobserwowanego stężenia w osoczu (Racc [Cmax]) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 12 godzin po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
Współczynnik kumulacji Cmax obliczono jako Cmax po podaniu dawki w dniu 8 podzielone przez Cmax po podaniu dawki w dniu 1 cyklu 1.
Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 12 godzin po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
Część A2: Współczynnik akumulacji dla powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu w czasie od czasu zerowego do czasu ostatniego wymiernego stężenia (Racc [AUC0-t]) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (w ramionach BID), 24 godziny po podaniu (w ramionach QD) w 1. i 8. dniu cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Współczynnik kumulacji AUC0-t obliczono jako AUC0-t, po podaniu dawki w dniu 8, podzielone przez AUC0-t, po podaniu dawki w dniu 1 cyklu 1.
Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (w ramionach BID), 24 godziny po podaniu (w ramionach QD) w 1. i 8. dniu cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Część A2: Współczynnik akumulacji dla obszaru pod krzywą stężenia w osoczu w czasie (Racc [AUC]) dla M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 12 godzin po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
Współczynnik kumulacji AUC obliczono jako AUC, po podaniu dawki w dniu 8, podzielone przez AUC, po podaniu dawki w dniu 1 cyklu 1.
Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 12 godzin po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
Część A2: Znormalizowane maksymalne obserwowane stężenie w osoczu dawki (Cmax/dawka) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 12 godzin po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
Znormalizowaną dawkę obliczono jako Cmax otrzymane bezpośrednio z krzywej stężenia w funkcji czasu podzielonej przez dawkę. Cmax/dawkę mierzono w nanogramach na mililitr na miligram (ng/ml/mg).
Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 12 godzin po podaniu w 1. i 8. dniu cyklu 1. (każdy cykl trwa 21 dni)
Część A2: Znormalizowana dawka Obszar pod krzywą stężenie-czas w całym okresie dawkowania od czasu zerowego ekstrapolowanego do nieskończoności (AUC0-inf/dawka) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 12 godzin po podaniu dawki w dniu 1 cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
AUC0-inf/dawkę zdefiniowano jako AUC ekstrapolowane do nieskończoności podzielone przez dawkę. AUC0-inf/dawkę mierzono w nanogramach*godzina na mililitr na miligram (ng*h/ml/mg).
Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 12 godzin po podaniu dawki w dniu 1 cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Część A2: Znormalizowany obszar dawki pod krzywą stężenie w osoczu-czas od czasu zerowego do czasu ostatniego pobrania próbki (AUC0-t/dawkę) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (w ramionach BID), 24 godziny po podaniu (w ramionach QD) w 1. i 8. dniu cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
AUC0-t/dawkę zdefiniowano jako AUC od czasu dawkowania do czasu ostatniego mierzalnego stężenia podzielone przez dawkę.
Przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (w ramionach BID), 24 godziny po podaniu (w ramionach QD) w 1. i 8. dniu cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Część A2: Liczba uczestników ze stabilną chorobą (SD) według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych wersja 1.1 (RECIST v1.1)
Ramy czasowe: Czas od pierwszej dawki badanego leku do 6,2 roku
SD definiuje się jako ani wystarczający wzrost, aby kwalifikować się do progresji choroby (PD), ani wystarczające zmniejszenie, aby kwalifikować się do częściowej odpowiedzi (PR). PR: co najmniej 30 procent (%) zmniejszenie sumy najdłuższej średnicy (SLD) wszystkich zmian w stosunku do wartości wyjściowych. PD: co najmniej 20% wzrost SLD, biorąc jako punkt odniesienia najmniejszy SLD zarejestrowany od wartości wyjściowej lub pojawienie się 1 lub więcej nowych zmian.
Czas od pierwszej dawki badanego leku do 6,2 roku
Część A2: Odsetek uczestników z obiektywną odpowiedzią (OR) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych wersja 1.1 (RECIST v1.1)
Ramy czasowe: Czas od pierwszej dawki badanego leku do 6,2 roku
OR zdefiniowano jako potwierdzoną ocenę najlepszej odpowiedzi ogólnej (BOR), odpowiedzi częściowej (PR) lub odpowiedzi całkowitej (CR) zgodnie z RECIST v1.1. CR: Zniknięcie wszystkich dowodów zmian docelowych i niedocelowych. PR: Zmniejszenie o co najmniej 30 procent (%) w stosunku do wartości początkowej sumy najdłuższej średnicy (SLD) wszystkich zmian chorobowych.
Czas od pierwszej dawki badanego leku do 6,2 roku
Część B1: Maksymalne obserwowane stężenie w osoczu (Cmax) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki i po 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godzinach po podaniu dawki w dniu 2 cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Cmax uzyskano bezpośrednio z krzywej stężenia w osoczu w funkcji czasu.
Przed podaniem dawki i po 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godzinach po podaniu dawki w dniu 2 cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Część B1: Pole pod krzywą stężenia w osoczu w czasie od czasu zerowego do czasu ostatniego wymiernego stężenia (AUC0-t) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki i po 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godzinach po podaniu dawki w dniu 2 cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu zero do czasu ostatniego pobrania próbki t, w którym stężenie było na poziomie lub powyżej dolnej granicy oznaczalności (LLOQ). AUC0-t obliczono zgodnie z mieszaną logarytmiczno-liniową regułą trapezów.
Przed podaniem dawki i po 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godzinach po podaniu dawki w dniu 2 cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Część B1: Pole pod krzywą stężenie w osoczu-czas od czasu zerowego ekstrapolowanego do nieskończoności (AUC0-inf) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki i po 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godzinach po podaniu dawki w dniu 2 cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
AUC0-inf obliczono przez połączenie AUC0-t i AUCextra. AUCextra reprezentuje ekstrapolowaną wartość uzyskaną za pomocą Clast pred/Lambda z, gdzie Clast pred było obliczonym stężeniem w osoczu w ostatnim punkcie czasowym pobierania próbek, w którym zmierzone stężenie w osoczu było równe lub wyższe od dolnej granicy oznaczalności (LLOQ), a Lambda z było pozorna końcowa stała szybkości określona przez analizę regresji log-liniowej zmierzonych stężeń w osoczu końcowej fazy log-liniowej.
Przed podaniem dawki i po 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godzinach po podaniu dawki w dniu 2 cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Część B1: Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki i po 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godzinach po podaniu dawki w dniu 2 cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Tmax uzyskano bezpośrednio z krzywej stężenia w osoczu w funkcji czasu.
Przed podaniem dawki i po 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godzinach po podaniu dawki w dniu 2 cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Część B1: Okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki i po 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godzinach po podaniu dawki w dniu 2 cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) zdefiniowano jako czas potrzebny do zmniejszenia stężenia lub ilości leku w organizmie o połowę. T1/2 obliczono z logarytmu naturalnego 2 podzielonego przez Lambda z. Lambda z określono na podstawie końcowego nachylenia krzywej stężenia w osoczu przekształconej logarytmicznie, stosując metodę regresji liniowej.
Przed podaniem dawki i po 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godzinach po podaniu dawki w dniu 2 cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Część B1: Prześwit pozorny (CL/f) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki i po 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godzinach po podaniu dawki w dniu 2 cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
CL/f był miarą szybkości, z jaką lek był metabolizowany lub eliminowany w normalnych procesach biologicznych. CL/f obliczono jako Dawka/AUC0-inf, gdzie AUC0-inf oszacowano przez określenie całkowitego obszaru pod krzywą krzywej stężenia w funkcji czasu ekstrapolowanej do nieskończoności. AUC0-inf obliczono jako AUC0-t + Clast pred/Lambda Z, gdzie Clast pred było obliczonym stężeniem w osoczu w ostatnim punkcie czasowym pobierania próbek, w którym zmierzone stężenie w osoczu było równe lub wyższe od dolnej granicy oznaczalności (LLQ), a Lambda Z była pozorną końcową stałą szybkości określoną z końcowego nachylenia krzywej stężenia w osoczu przekształconej logarytmicznie.
Przed podaniem dawki i po 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godzinach po podaniu dawki w dniu 2 cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Część B1: Pozorna objętość dystrybucji w fazie końcowej (Vz/f) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki i po 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godzinach po podaniu dawki w dniu 2 cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Vz/f: dystrybucja badanego leku między osoczem a resztą ciała po podaniu doustnym. Dla pojedynczej dawki Vz/f = Dawka/(AUC0-inf*Lambda Z), gdzie AUC0-inf = (AUC0-t + Clast pred/Lambda Z). Clastpred był obliczonym stężeniem w osoczu w ostatnim punkcie czasowym pobierania próbek, w którym zmierzone stężenie w osoczu było równe lub wyższe od LLOQ, a Lambda Z = pozorna końcowa stała szybkości określona na podstawie końcowego nachylenia przekształconej logarytmicznie krzywej stężenia w osoczu.
Przed podaniem dawki i po 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godzinach po podaniu dawki w dniu 2 cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Część B1: Znormalizowane maksymalne obserwowane stężenie w osoczu dawki (Cmax/dawka) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki i po 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godzinach po podaniu dawki w dniu 2 cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Znormalizowaną dawkę obliczono jako Cmax otrzymane bezpośrednio z krzywej stężenia w funkcji czasu podzielonej przez dawkę.
Przed podaniem dawki i po 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godzinach po podaniu dawki w dniu 2 cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Część B1: Znormalizowany obszar dawki pod krzywą stężenie w osoczu-czas od czasu zerowego do czasu ostatniego pobrania próbki (AUC0-t/dawkę) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki i po 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godzinach po podaniu dawki w dniu 2 cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
AUC0-t/dawkę zdefiniowano jako AUC od czasu dawkowania do czasu ostatniego mierzalnego stężenia podzielone przez dawkę.
Przed podaniem dawki i po 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godzinach po podaniu dawki w dniu 2 cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Część B1: Znormalizowany obszar dawki pod krzywą stężenie-czas w całym okresie dawkowania od czasu zerowego ekstrapolowanego do nieskończoności (AUC0-inf/dawka) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki i po 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godzinach po podaniu dawki w dniu 2 cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
AUC0-inf/dawkę zdefiniowano jako AUC ekstrapolowane do nieskończoności podzielone przez dawkę.
Przed podaniem dawki i po 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godzinach po podaniu dawki w dniu 2 cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Część B1: Odsetek uczestników z obiektywną odpowiedzią (OR) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych wersja 1.1 (RECIST v1.1)
Ramy czasowe: Czas od pierwszej dawki badanego leku do 5,2 roku
OR zdefiniowano jako potwierdzoną ocenę najlepszej odpowiedzi ogólnej (BOR), odpowiedzi częściowej (PR) lub odpowiedzi całkowitej (CR) zgodnie z RECIST v1.1. CR: Zniknięcie wszystkich dowodów zmian docelowych i niedocelowych. PR: Zmniejszenie o co najmniej 30 procent (%) w stosunku do wartości początkowej sumy najdłuższej średnicy (SLD) wszystkich zmian chorobowych.
Czas od pierwszej dawki badanego leku do 5,2 roku
Część C: Liczba uczestników z potwierdzoną najlepszą ogólną odpowiedzią (BOR) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w wersji dotyczącej guzów litych (RECIST) 1.1
Ramy czasowe: Czas od pierwszej dawki badanego leku do 6,4 roku
Potwierdzony BOR definiuje się jako najlepszą odpowiedź spośród wszystkich odpowiedzi całkowitych (CR), odpowiedzi częściowych (PR), choroby stabilnej (SD) i choroby postępującej (PD) zarejestrowanych od daty rozpoczęcia leczenia do udokumentowanej progresji choroby. CR: Zniknięcie wszystkich dowodów zmian docelowych/nie-docelowych. PR: Co najmniej 30% zmniejszenie sumy najdłuższej średnicy (SLD) wszystkich zmian chorobowych w stosunku do wartości wyjściowych. SD: Ani wystarczający wzrost, aby zakwalifikować się do PD, ani wystarczające zmniejszenie, aby zakwalifikować się do PR. PD: co najmniej 20% wzrost SLD, przyjmując jako punkt odniesienia najmniejszy SLD zarejestrowany od wartości początkowej/pojawienie się 1 lub więcej nowych zmian chorobowych i jednoznaczny postęp zmian niedocelowych.
Czas od pierwszej dawki badanego leku do 6,4 roku
Część C: Przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w wersji dla guzów litych (RECIST) 1.1 w ocenie badacza
Ramy czasowe: Czas od pierwszej dawki badanego leku do 6,4 roku
PFS definiuje się jako czas od rozpoczęcia leczenia w ramach badania do progresji choroby (PD) lub zgonu. PD: co najmniej 20% wzrost SLD, biorąc jako punkt odniesienia najmniejszy SLD zarejestrowany od wartości wyjściowej lub pojawienie się 1 lub więcej nowych zmian. PFS mierzono za pomocą szacunków Kaplana-Meiera (KM).
Czas od pierwszej dawki badanego leku do 6,4 roku
Część C: Czas trwania odpowiedzi (DoR) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych wersja 1.1 (RECIST v1.1) w ocenie badacza
Ramy czasowe: Czas od pierwszej dokumentacji obiektywnej odpowiedzi, oceniany do 6,4 roku
DOR zdefiniowano dla uczestników z potwierdzoną odpowiedzią jako czas od pierwszego udokumentowania obiektywnej odpowiedzi (odpowiedź całkowita [CR] lub odpowiedź częściowa [PR]) do daty pierwszego udokumentowania progresji choroby (PD) lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. CR: Zniknięcie wszystkich dowodów zmian docelowych i niedocelowych. PR: Co najmniej 30% redukcja wszystkich uszkodzeń w SLD w stosunku do linii podstawowej. PD: Co najmniej 20% wzrost SLD, biorąc jako punkt odniesienia najmniejszy SLD zarejestrowany od wartości początkowej lub pojawienie się 1 lub więcej nowych zmian.
Czas od pierwszej dokumentacji obiektywnej odpowiedzi, oceniany do 6,4 roku
Część C: Całkowity czas przeżycia (OS)
Ramy czasowe: Czas od pierwszej dawki badanego leku do 6,4 roku
OS zdefiniowano jako czas od rozpoczęcia leczenia do daty zgonu z dowolnej przyczyny. Uczestnicy, którzy wciąż żyli w momencie analizy danych lub którzy zostali utraconi w czasie obserwacji OS, zostali ocenzurowani w ostatniej zarejestrowanej dacie. OS mierzono za pomocą szacunków Kaplana-Meiera (KM).
Czas od pierwszej dawki badanego leku do 6,4 roku
Część C: Maksymalne zaobserwowane stężenie w osoczu (Cmax) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki do 2 godzin po podaniu w dniu 1 cyklu 1; Przed podaniem dawki do 1 godziny po podaniu w 8. dniu cyklu 1 i 15. dniu cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Cmax uzyskano bezpośrednio z krzywej stężenia w osoczu w funkcji czasu.
Przed podaniem dawki do 2 godzin po podaniu w dniu 1 cyklu 1; Przed podaniem dawki do 1 godziny po podaniu w 8. dniu cyklu 1 i 15. dniu cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Część C: Pole pod krzywą stężenia w osoczu w czasie od czasu zerowego do czasu ostatniego wymiernego stężenia (AUC0-t) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki do 2 godzin po podaniu w dniu 1 cyklu 1; Przed podaniem dawki do 1 godziny po podaniu w 8. dniu cyklu 1 i 15. dniu cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu zero do czasu ostatniego pobrania próbki t, w którym stężenie było na poziomie lub powyżej dolnej granicy oznaczalności (LLOQ). AUC0-t obliczono zgodnie z mieszaną logarytmiczno-liniową regułą trapezów.
Przed podaniem dawki do 2 godzin po podaniu w dniu 1 cyklu 1; Przed podaniem dawki do 1 godziny po podaniu w 8. dniu cyklu 1 i 15. dniu cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Część C: Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) M4344
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki do 2 godzin po podaniu w dniu 1 cyklu 1; Przed podaniem dawki do 1 godziny po podaniu w 8. dniu cyklu 1 i 15. dniu cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)
Tmax uzyskano bezpośrednio z krzywej stężenia w osoczu w funkcji czasu.
Przed podaniem dawki do 2 godzin po podaniu w dniu 1 cyklu 1; Przed podaniem dawki do 1 godziny po podaniu w 8. dniu cyklu 1 i 15. dniu cyklu 1 (każdy cykl trwa 21 dni)

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

EMD Serono Research & Development Institute, Inc.

Współpracownicy

Merck KGaA, Darmstadt, Germany

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Przydatne linki

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

26 stycznia 2015

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

16 czerwca 2021

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

24 września 2021

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

27 października 2014

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

27 października 2014

Pierwszy wysłany (Oszacować)

29 października 2014

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

16 marca 2023

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

14 marca 2023

Ostatnia weryfikacja

1 marca 2023

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • MS201922-0001
  • VX14-803-001 (Inny identyfikator: Other)
  • 2014-003838-86 (Numer EudraCT)

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

NIE

Opis planu IPD

Jesteśmy zaangażowani w poprawę zdrowia publicznego poprzez odpowiedzialne udostępnianie danych z badań klinicznych. Po zatwierdzeniu nowego produktu lub nowego wskazania dla zatwierdzonego produktu zarówno w Stanach Zjednoczonych, jak i Unii Europejskiej, sponsor badania i/lub jego firmy stowarzyszone będą udostępniać protokoły badań, anonimowe dane pacjentów i dane poziomu badań oraz zredagowane raporty z badań klinicznych z wykwalifikowanymi badaczami naukowymi i medycznymi, na żądanie, w zakresie niezbędnym do prowadzenia legalnych badań. Więcej informacji na temat żądania danych można znaleźć na naszej stronie internetowej bit.ly/IPD21

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Guz lity

Badania kliniczne na M4344 10 mg BIW

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Bosnia & Herzegovina

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

3
Subskrybuj