Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Eerste in humane studie van M4344 bij deelnemers met vergevorderde solide tumoren

14 maart 2023 bijgewerkt door: EMD Serono Research & Development Institute, Inc.

Een open-label onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetisch/farmacodynamisch profiel van M4344 (voorheen VX-803) als een enkelvoudig middel en in combinatie met cytotoxische chemotherapie bij deelnemers met vergevorderde vaste tumoren

Het doel van deze studie was om de veiligheid en verdraagbaarheid te evalueren van meerdere oplopende doses van single-agent M4344 tweemaal per week toegediend (BIW), tweemaal daags (BID) of eenmaal daags doseringsschema bij deelnemers met gevorderde solide tumoren. Dit onderzoek is een driedelige studie waarin M4344 alleen en in combinatie met carboplatine wordt onderzocht om de veiligheid en de maximaal getolereerde dosis te bepalen.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

97

Fase

  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Nederland
      • Rotterdam, Nederland, 3075 EA
        • Erasmus Medisch Centrum
  • Spanje
      • Barcelona, Spanje
        • Hospital Clinic de Barcelona
      • Barcelona, Spanje
        • Hospital Universitari Vall d'Hebron
      • Madrid, Spanje
        • "Fundacion Jimenez Diaz START Madrid. Oncology Phase I"
      • Madrid, Spanje
        • START Madrid. Fundacion Jimenez Diaz- Oncologia-Fase I
      • Valencia, Spanje
        • "Hospital Clinico Universitario de Valencia Servicio de Hematologia y Oncologia Medica"
  • Verenigd Koninkrijk
    • Greater London
      • London, Greater London, Verenigd Koninkrijk, W1G 6AD
        • Sarah Cannon Research Institute UK
    • Surrey
      • Sutton, Surrey, Verenigd Koninkrijk
        • Royal Marsden Hospital
  • Verenigde Staten
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02114
        • Massachusetts General Hospital
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Verenigde Staten, 48109-5901
        • University of Michigan Comprehensive Cancer Center
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Verenigde Staten, 63110
        • Washington University in St. Louis
    • New Jersey
      • New Brunswick, New Jersey, Verenigde Staten, 8903
        • Rutgers Cancer Institute of New Jersey
    • New York
      • New York, New York, Verenigde Staten, 10065
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Verenigde Staten, 37232
        • Vanderbilt University Medical Center
      • Nashville, Tennessee, Verenigde Staten, 37203
        • Tennessee Oncology
    • Wisconsin
      • Wauwatosa, Wisconsin, Verenigde Staten, 53226
        • Froedtert & the Medical College of Wisconsin

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Deel A, A2 en A3: Deelnemers met één histologisch of cytologisch bevestigde kwaadaardige gevorderde solide tumor, waarvoor geen standaardtherapie beschikbaar is die klinisch voordeel kan opleveren
  • Deel B1: Deelnemers met één histologisch of cytologisch bevestigde kwaadaardige gevorderde solide tumor, waarvoor geen standaardtherapie beschikbaar is die klinisch voordeel kan opleveren en/of deelnemers moeten progressie hebben gemaakt na ten minste 1 eerdere chemotherapiebehandeling in de gemetastaseerde setting, en voor wie carboplatine zou worden beschouwd als standaardzorg.
  • Deel C: Deelnemers met 1 histologisch of cytologisch bevestigde kwaadaardige gevorderde solide tumoren waarvoor geen aanbevolen standaardtherapie beschikbaar is (d.w.z. deelnemers die alle standaardzorgopties hebben uitgeput volgens de National Comprehensive Cancer Network [NCCN] Guidance) die klinische profiteren, en wiens tumor ten minste 1 van de volgende biomarkers heeft zoals bepaald door een centrale proefassay of door een assay met de juiste regulatoire status: - C1 of C4: functieverliesmutaties in het gen ARID1A - C2 of C5: verlies -of-function mutaties in de genen ATRX en/of DAXX - C3 of C6: loss-of-function mutatie in het gen Ataxia telangiectasia gemuteerd (ATM) - Deze verplichte biomarkerbeoordeling moet worden uitgevoerd tijdens screening op een verse tumorbiopsie (of een biopsie verkregen na het einde van het vorige behandelingsregime). Als dit om medische reden(en) niet mogelijk is, kan beschikbaar tumorarchiefmateriaal worden gebruikt (historische gegevens mogen niet worden gebruikt om de biomarkerstatus te bevestigen)
  • Meetbare ziekte volgens RECIST-criteria (versie 1.1)
  • WHO-prestatiestatus van 0 of 1
  • Levensverwachting van meer dan of gelijk aan (>=) 12 weken
  • Hematologische en biochemische indices binnen acceptabele bereiken bij screening
  • Andere in het protocol gedefinieerde opnamecriteria kunnen van toepassing zijn

Uitsluitingscriteria:

  • Radiotherapie, tenzij korte kuur voor palliatieve therapie, endocriene therapie, target-specifieke therapie, immunotherapie of chemotherapie gedurende de 4 weken (6 weken voor nitrosourea en mitomycine-C, en 4 weken voor geneesmiddelen voor onderzoek) of 4 geneesmiddelhalfwaardetijden ervoor eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van welke groter is
  • Deel B1: Meer dan 6 cycli van eerdere behandeling met carboplatine
  • Aanhoudende toxische manifestaties van eerdere behandelingen. Uitzonderingen hierop zijn alopecia of bepaalde Graad 1 toxiciteiten, die naar de mening van de onderzoeker de deelnemer niet mogen uitsluiten
  • Deel B1: elke bekende voorgeschiedenis van graad 4 trombocytopenie met een eerder chemotherapieregime
  • Hersenmetastasen tenzij asymptomatisch, behandeld, stabiel en zonder steroïden gedurende ten minste 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Vrouwelijke deelnemers die al zwanger zijn of borstvoeding geven, of van plan zijn om binnen 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel zwanger te worden, worden uitgesloten. Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten zich houden aan de richtlijnen voor anticonceptie. Vrouwelijke deelnemers worden als niet-vruchtbaar beschouwd als ze een chirurgische hysterectomie of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan of langer dan 2 jaar amenorroe zijn geweest met een screeningsserum follikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau binnen het referentiebereik van het laboratorium voor postmenopauzale vrouwen.
  • Mannelijke deelnemers met partners in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen zich te houden aan de richtlijnen voor anticonceptie. Mannen met zwangere of zogende partners of partners die van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, worden uitgesloten.
  • Grote operatie minder dan of gelijk aan (<=) 4 weken voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of onvolledig herstel van een eerdere grote chirurgische ingreep
  • Ernstige comorbide medische aandoeningen, waaronder klinisch significante hartaandoeningen
  • Andere in het protocol gedefinieerde uitsluitingscriteria kunnen van toepassing zijn

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Deel A: M4344 10 mg BIW
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 10 milligram (mg) oraal tweemaal per week (BIW) totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Geneesmiddel: M4344 10 mg BIW
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 10 milligram (mg) oraal tweemaal per week (BIW) totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Andere namen:
  • VX-803
Experimenteel: Deel A: M4344 20 mg BIW
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 20 mg oraal BIW totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Geneesmiddel: M4344 20 mg BIW
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 20 mg oraal BIW totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Andere namen:
  • VX-803
Experimenteel: Deel A: M4344 40 mg BIW
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 40 mg oraal BIW totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Geneesmiddel: M4344 40 mg BIW
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 40 mg oraal BIW totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Andere namen:
  • VX-803
Experimenteel: Deel A: M4344 80 mg BIW
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 80 mg oraal BIW totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Geneesmiddel: M4344 80 mg BIW
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 80 mg oraal BIW totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Andere namen:
  • VX-803
Experimenteel: Deel A: M4344 160 mg BIW
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 160 mg oraal BIW totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Geneesmiddel: M4344 160 mg BIW
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 160 mg oraal BIW totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Andere namen:
  • VX-803
Experimenteel: Deel A: M4344 300 mg BIW
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 300 mg oraal BIW totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Geneesmiddel: M4344 300 mg BIW
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 300 mg oraal BIW totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Andere namen:
  • VX-803
Experimenteel: Deel A: M4344 450 mg BIW
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 450 mg oraal BIW totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Geneesmiddel: M4344 450 mg BIW
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 450 mg oraal BIW totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Andere namen:
  • VX-803
Experimenteel: Deel A: M4344 700 mg BIW
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 700 mg oraal BIW totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Geneesmiddel: M4344 700 mg BIW
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 700 mg oraal BIW totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Andere namen:
  • VX-803
Experimenteel: Deel A: M4344 1050 mg BIW
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 1050 mg oraal BIW totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Geneesmiddel: M4344 1050 mg BIW
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 1050 mg oraal BIW totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Andere namen:
  • VX-803
Experimenteel: Deel A: M4344 1200 mg BIW
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 1200 mg oraal BIW totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Geneesmiddel: M4344 1200 mg BIW
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 1200 mg oraal BIW totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Andere namen:
  • VX-803
Experimenteel: Deel A2: M4344 100 mg tweemaal daags
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 100 mg oraal tweemaal daags (BID) totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Geneesmiddel: M4344 100 mg tweemaal daags
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 100 mg oraal tweemaal daags (BID) totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Andere namen:
  • VX-803
Experimenteel: Deel A2: M4344 150 mg eenmaal daags
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 150 mg oraal eenmaal daags (QD) totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Geneesmiddel: M4344 150 mg eenmaal daags
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 150 mg oraal eenmaal daags (QD) totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Andere namen:
  • VX-803
Experimenteel: Deel A2: M4344 250 mg eenmaal daags
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 250 mg oraal QD totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Geneesmiddel: M4344 250 mg eenmaal daags
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 250 mg oraal QD totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Andere namen:
  • VX-803
Experimenteel: Deel A2: M4344 350 mg eenmaal daags
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 350 mg oraal QD totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Geneesmiddel: M4344 350 mg eenmaal daags
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 350 mg oraal QD totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Andere namen:
  • VX-803
Experimenteel: Deel B1: M4344 350 mg + Carboplatine
De deelnemers kregen M4344 in een dosis van 350 mg oraal op dag 2 en dag 9 in combinatie met intraveneuze infusie van carboplatine in een dosis van Area under the concentration versus time curve 5 (AUC5) op dag 1 van een cyclus van 21 dagen tot ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker is gestart of stopzetting van de studie.
Geneesmiddel: M4344 350 mg eenmaal daags
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 350 mg oraal QD totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Andere namen:
  • VX-803
Geneesmiddel: Carboplatine
De deelnemers kregen een intraveneuze infusie van Carboplatine in een dosis Area Under Curve5 (AUC5) op dag 1 van de 21-daagse cyclus totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Experimenteel: Deel B1: M4344 400 mg + Carboplatine
De deelnemers kregen M4344 in een dosis van 400 mg oraal op dag 2 en dag 9 in combinatie met intraveneuze infusie van carboplatine in een dosis van AUC5 op dag 1 van de 21-daagse cyclus totdat progressie van de ziekte, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart , of stopzetting van de studie.
Geneesmiddel: Carboplatine
De deelnemers kregen een intraveneuze infusie van Carboplatine in een dosis Area Under Curve5 (AUC5) op dag 1 van de 21-daagse cyclus totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Geneesmiddel: M4344 400 mg
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 400 mg oraal op dag 2 en dag 9 totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Andere namen:
  • VX-803
Experimenteel: Deel B1: M4344 500 mg + Carboplatine
De deelnemers kregen M4344 in een dosis van 500 mg oraal op dag 2 en dag 9 in combinatie met intraveneuze infusie van carboplatine in een dosis van AUC5 op dag 1 van de 21-daagse cyclus totdat progressie van de ziekte, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart , of stopzetting van de studie.
Geneesmiddel: Carboplatine
De deelnemers kregen een intraveneuze infusie van Carboplatine in een dosis Area Under Curve5 (AUC5) op dag 1 van de 21-daagse cyclus totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Geneesmiddel: M4344 500 mg
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 500 mg oraal op dag 2 en dag 9 totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Andere namen:
  • VX-803
Experimenteel: Deel C: M4344 250 mg eenmaal daags
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 250 mg oraal QD totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Geneesmiddel: M4344 250 mg eenmaal daags
Deelnemers kregen M4344 in een dosis van 250 mg oraal QD totdat ziekteprogressie, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit, nieuwe behandeling tegen kanker werd gestart of stopzetting van de studie.
Andere namen:
  • VX-803

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Deel A: Aantal deelnemers met tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE's)
Tijdsspanne: tot veiligheidscontrolebezoek (week 124.9)
Een AE wordt gedefinieerd als elk ongewenst medisch voorval bij een deelnemer die een farmaceutisch product toegediend krijgt, ongeacht de oorzakelijke relatie met deze behandeling. Daarom kan een AE elk ongunstig en onbedoeld teken zijn (inclusief een abnormale laboratoriumbevinding), symptoom of ziekte die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een geneesmiddel, ongeacht of het wordt beschouwd als verband houdend met het geneesmiddel. Ernstige AE: AE die resulteerde in een van de volgende uitkomsten: overlijden; levensbedreigend; aanhoudende/aanzienlijke handicap/onbekwaamheid; initiële/langdurige intramurale ziekenhuisopname; aangeboren afwijking/geboorteafwijking. TEAE's worden gedefinieerd als AE's die werden gemeld of verergerden bij of na het begin van de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel tijdens het veiligheidsbezoek. TEAE's omvatten zowel ernstige TEAE's als niet-ernstige TEAE's.
tot veiligheidscontrolebezoek (week 124.9)
Deel A: Aantal deelnemers met Graad 3 of 4 (groter dan [>] 20 procent [%] van het totaal) in laboratoriumparameters op basis van de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4.0 (NCI-CTCAE v4.0)
Tijdsspanne: tot veiligheidscontrolebezoek (week 124.9)
Laboratoriumparameters: hematologie en chemie. Bloedmonsters werden verzameld voor analyse van de volgende hematologische parameters: hemoglobine, erytrocyten, gemiddelde corpusculaire hemoglobine (MCH), MCH-concentratie, gemiddeld corpusculair volume, reticulocyten, bloedplaatjes, leukocyten, eosinofielen, basofielen, neutrofielen, lymfocyten, monocyten. Bloedmonsters werden verzameld voor analyse van de volgende chemieparameters: glucose, bloedureumstikstof / ureum, creatinine, natrium, kalium, calcium, chloride, magnesium, bicarbonaat, anorganisch fosfaat, totaal bilirubine, direct bilirubine, totaal eiwit, albumine, creatinekinase, Alkalische fosfatase, aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase, lactaatdehydrogenase, urinezuur, schildklierstimulerend hormoon. Het aantal deelnemers met Graad 3 of 4 (>20% van het totaal) in laboratoriumparameters werd gerapporteerd volgens NCI-CTCAE v4.0, ingedeeld van Graad 1 tot 5. Graad 1: Mild, Graad 2: Matig; Graad 3: Ernstig. Graad 4: levensbedreigend en Graad 5: dood.
tot veiligheidscontrolebezoek (week 124.9)
Deel A: aantal deelnemers met klinisch relevante bevindingen in vitale functies
Tijdsspanne: tot veiligheidscontrolebezoek (week 124.9)
Vitale functies omvatten lichaamstemperatuur, hartslag, systolische en diastolische bloeddruk en ademhalingsfrequentie. Het aantal deelnemers met klinisch relevante bevindingen in vitale functies werd gerapporteerd. De klinische relevantie werd bepaald door de onderzoeker.
tot veiligheidscontrolebezoek (week 124.9)
Deel A: Aantal deelnemers met klinisch significante afwijkingen in 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG's)
Tijdsspanne: tot veiligheidscontrolebezoek (week 124.9)
ECG-parameters omvatten PR-interval, RR-interval, QT-interval, QRS-duur, QTc-intervallen (afgeleid met de correctiemethode van Fridericia) en hartslag. Een 12-afleidingen ECG werd opgenomen met de deelnemer in rugligging na een rust van ten minste 5 minuten met behulp van een ECG-apparaat. Klinische significantie werd bepaald door de onderzoeker. Het aantal deelnemers met klinisch significante afwijkingen in 12-lead ECG's werd gerapporteerd.
tot veiligheidscontrolebezoek (week 124.9)
Deel A: Maximaal getolereerde dosis (MTD) van M4344 tweemaal per week toegediend (BIW)
Tijdsspanne: tot Cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
MTD volgens NCI-CTCAE v4.0 wordt gedefinieerd als de hoogste dosis voor een bepaald schema waarbij er niet meer dan 1 dosisbeperkende toxiciteit (DLT) is bij 6 deelnemers. DLT: gerelateerd/mogelijk geneesmiddelgerelateerd: Neutropenie Graad (Gr)4 gedurende > 7 dagen duur/vereist hemopoëtische groeifactoren; Febriele neutropenie; Infectie met Gr3/4 neutropenie; Trombocytopenie Gr3; Trombocytopenie Gr4 gedurende > 7 dagen/vereist hemopoëtische groeifactoren; Gr3/4-toxiciteit voor andere organen dan beenmerg; Gr3/4 toename van bilirubine tenzij toename het gevolg is van remming van bilirubineglucuronidering; Overlijden door drugsgerelateerde complicaties; Cardiaal: QTc-verlenging, Gr2/grotere ventriculaire aritmie, ernstige aanhoudende/symptomatische sinusbradycardie, aanhoudende supraventriculaire aritmie, Symptomen die wijzen op congestief hartfalen, Troponine-T-niveau consistent met een myocardinfarct; geneesmiddelgerelateerde toxiciteit veroorzaakt een onderbreking van de behandeling gedurende > 2 weken.
tot Cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel A2: Aantal deelnemers met tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE's)
Tijdsspanne: tot en met veiligheidsvervolgbezoek (week 39)
Een AE wordt gedefinieerd als elk ongewenst medisch voorval bij een deelnemer die een farmaceutisch product toegediend krijgt, ongeacht de oorzakelijke relatie met deze behandeling. Daarom kan een AE elk ongunstig en onbedoeld teken zijn (inclusief een abnormale laboratoriumbevinding), symptoom of ziekte die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een geneesmiddel, ongeacht of het wordt beschouwd als verband houdend met het geneesmiddel. Ernstige AE: AE die resulteerde in een van de volgende uitkomsten: overlijden; levensbedreigend; aanhoudende/aanzienlijke handicap/onbekwaamheid; initiële/langdurige intramurale ziekenhuisopname; aangeboren afwijking/geboorteafwijking. TEAE's worden gedefinieerd als AE's die werden gemeld of verergerden bij of na het begin van de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel tijdens het veiligheidsbezoek. TEAE's omvatten zowel ernstige TEAE's als niet-ernstige TEAE's.
tot en met veiligheidsvervolgbezoek (week 39)
Deel A2: aantal deelnemers met graad 3 of 4 (groter dan [>] 20 procent [%] van het totaal) in laboratoriumparameters op basis van de Common Terminology Criteria for Adverse Events van het National Cancer Institute versie 5.0 (NCI-CTCAE v5.0)
Tijdsspanne: tot en met veiligheidsvervolgbezoek (week 39)
Laboratoriumparameters: hematologie en chemie. Bloedmonsters werden verzameld voor analyse van de volgende hematologische parameters: hemoglobine, erytrocyten, gemiddelde corpusculaire hemoglobine (MCH), MCH-concentratie, gemiddeld corpusculair volume, reticulocyten, bloedplaatjes, leukocyten, eosinofielen, basofielen, neutrofielen, lymfocyten, monocyten. Bloedmonsters werden verzameld voor analyse van de volgende chemieparameters: glucose, bloedureumstikstof / ureum, creatinine, natrium, kalium, calcium, chloride, magnesium, bicarbonaat, anorganisch fosfaat, totaal bilirubine, direct bilirubine, totaal eiwit, albumine, creatinekinase, Alkalische fosfatase, aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase, lactaatdehydrogenase, urinezuur, schildklierstimulerend hormoon. Aantal deelnemers met Graad 3 of 4 (>20% van het totaal) in laboratoriumparameters werd gerapporteerd volgens NCI-CTCAE v5.0, ingedeeld van Graad 1 tot 5. Graad 1: Mild, Graad 2: Matig; Graad 3: Ernstig. Graad 4: levensbedreigend en Graad 5: dood.
tot en met veiligheidsvervolgbezoek (week 39)
Deel A2: aantal deelnemers met klinisch relevante bevindingen in vitale functies
Tijdsspanne: tot en met veiligheidsvervolgbezoek (week 39)
Vitale functies omvatten lichaamstemperatuur, hartslag, systolische en diastolische bloeddruk en ademhalingsfrequentie. Het aantal deelnemers met klinisch relevante bevindingen werd gerapporteerd. De klinische relevantie werd bepaald door de onderzoeker.
tot en met veiligheidsvervolgbezoek (week 39)
Deel A2: Aantal deelnemers met klinisch significante afwijkingen in 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG's)
Tijdsspanne: tot en met veiligheidsvervolgbezoek (week 39)
ECG-parameters omvatten PR-interval, RR-interval, QT-interval, QRS-duur, QTc-intervallen (afgeleid met de correctiemethode van Fridericia) en hartslag. Een 12-afleidingen ECG werd opgenomen met de deelnemer in rugligging na een rust van ten minste 5 minuten met behulp van een ECG-apparaat. Klinische significantie werd bepaald door de onderzoeker. Het aantal deelnemers met klinisch significante afwijkingen in 12-afleidingen ECG's werd gerapporteerd.
tot en met veiligheidsvervolgbezoek (week 39)
Deel A2: Maximaal getolereerde dosis (MTD) van M4344 toegediend met een dosisdicht schema
Tijdsspanne: tot Cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
MTD volgens NCI-CTCAE v5.0 wordt gedefinieerd als de hoogste dosis voor een bepaald schema waarbij er niet meer dan 1 dosisbeperkende toxiciteit (DLT) is bij 6 deelnemers. DLT: gerelateerd/mogelijk geneesmiddelgerelateerd: Neutropenie Graad (Gr)4 gedurende > 7 dagen duur/vereist hemopoëtische groeifactoren; Febriele neutropenie; Infectie met Gr3/4 neutropenie; Trombocytopenie Gr3; Trombocytopenie Gr4 gedurende > 7 dagen/vereist hemopoëtische groeifactoren; Gr3/4-toxiciteit voor andere organen dan beenmerg; Gr3/4 toename van bilirubine tenzij toename het gevolg is van remming van bilirubineglucuronidering; Overlijden door drugsgerelateerde complicaties; Cardiaal: QTc-verlenging, Gr2/grotere ventriculaire aritmie, ernstige aanhoudende/symptomatische sinusbradycardie, aanhoudende supraventriculaire aritmie, Symptomen die wijzen op congestief hartfalen, Troponine-T-niveau consistent met een myocardinfarct; geneesmiddelgerelateerde toxiciteit veroorzaakt een onderbreking van de behandeling gedurende > 2 weken.
tot Cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel B1: aantal deelnemers met tijdens de behandeling optredende ongewenste voorvallen (TEAE's)
Tijdsspanne: tot veiligheidsopvolging (week 92.3)
Een AE wordt gedefinieerd als elk ongewenst medisch voorval bij een deelnemer die een farmaceutisch product toegediend krijgt, ongeacht de oorzakelijke relatie met deze behandeling. Daarom kan een AE elk ongunstig en onbedoeld teken zijn (inclusief een abnormale laboratoriumbevinding), symptoom of ziekte die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een geneesmiddel, ongeacht of het wordt beschouwd als verband houdend met het geneesmiddel. Ernstige AE: AE die resulteerde in een van de volgende uitkomsten: overlijden; levensbedreigend; aanhoudende/aanzienlijke handicap/onbekwaamheid; initiële/langdurige intramurale ziekenhuisopname; aangeboren afwijking/geboorteafwijking. TEAE's worden gedefinieerd als AE's die werden gemeld of verergerden bij of na het begin van de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel tijdens het veiligheidsbezoek. TEAE's omvatten zowel ernstige TEAE's als niet-ernstige TEAE's.
tot veiligheidsopvolging (week 92.3)
Deel B1: aantal deelnemers met graad 3 of 4 (groter dan [>] 20 procent [%] van het totaal) in laboratoriumparameters op basis van Common Terminology Criteria for Adverse Events van het National Cancer Institute versie 4.0 (NCI-CTCAE v4.0)
Tijdsspanne: tot veiligheidsopvolging (week 92.3)
Laboratoriumparameters: hematologie en chemie. Bloedmonsters werden verzameld voor analyse van de volgende hematologische parameters: hemoglobine, erytrocyten, gemiddelde corpusculaire hemoglobine (MCH), MCH-concentratie, gemiddeld corpusculair volume, reticulocyten, bloedplaatjes, leukocyten, eosinofielen, basofielen, neutrofielen, lymfocyten, monocyten. Bloedmonsters werden verzameld voor analyse van de volgende chemieparameters: glucose, bloedureumstikstof / ureum, creatinine, natrium, kalium, calcium, chloride, magnesium, bicarbonaat, anorganisch fosfaat, totaal bilirubine, direct bilirubine, totaal eiwit, albumine, creatinekinase, Alkalische fosfatase, aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase, lactaatdehydrogenase, urinezuur, schildklierstimulerend hormoon. Het aantal deelnemers met Graad 3 of 4 (>20% van het totaal) in laboratoriumparameters werd gerapporteerd volgens NCI-CTCAE v4.0, ingedeeld van Graad 1 tot 5. Graad 1: Mild, Graad 2: Matig; Graad 3: Ernstig. Graad 4: levensbedreigend en Graad 5: dood.
tot veiligheidsopvolging (week 92.3)
Deel B1: aantal deelnemers met klinisch relevante bevindingen in vitale functies
Tijdsspanne: tot veiligheidsopvolging (week 92.3)
Vitale functies omvatten lichaamstemperatuur, hartslag, systolische en diastolische bloeddruk en ademhalingsfrequentie. Het aantal deelnemers met klinisch relevante bevindingen in vitale functies werd gerapporteerd. De klinische relevantie werd bepaald door de onderzoeker.
tot veiligheidsopvolging (week 92.3)
Deel B1: Aantal deelnemers met klinisch significante afwijkingen in 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG's)
Tijdsspanne: tot veiligheidsopvolging (week 92.3)
ECG-parameters omvatten PR-interval, RR-interval, QT-interval, QRS-duur, QTc-intervallen (afgeleid met de correctiemethode van Fridericia) en hartslag. Een 12-afleidingen ECG werd opgenomen met de deelnemer in rugligging na een rust van ten minste 5 minuten met behulp van een ECG-apparaat. De klinische significantie werd bepaald door de onderzoeker. Het aantal deelnemers met klinisch significante afwijkingen in 12-afleidingen ECG's werd gerapporteerd.
tot veiligheidsopvolging (week 92.3)
Deel B1: Maximaal getolereerde dosis (MTD) van M4344 (monotherapie) toegediend in combinatie met carboplatine
Tijdsspanne: tot Cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
MTD volgens NCI-CTCAE v4.0 wordt gedefinieerd als de hoogste dosis voor een bepaald schema waarbij er niet meer dan 1 dosisbeperkende toxiciteit (DLT) is bij 6 deelnemers. DLT: gerelateerd/mogelijk geneesmiddelgerelateerd: Neutropenie Graad (Gr)4 gedurende > 7 dagen duur/vereist hemopoëtische groeifactoren; Febriele neutropenie; Infectie met Gr3/4 neutropenie; Trombocytopenie Gr3; Trombocytopenie Gr4 gedurende > 7 dagen/vereist hemopoëtische groeifactoren; Gr3/4-toxiciteit voor andere organen dan beenmerg; Gr3/4 toename van bilirubine tenzij toename het gevolg is van remming van bilirubineglucuronidering; Overlijden door drugsgerelateerde complicaties; Cardiaal: QTc-verlenging, Gr2/grotere ventriculaire aritmie, ernstige aanhoudende/symptomatische sinusbradycardie, aanhoudende supraventriculaire aritmie, Symptomen die wijzen op congestief hartfalen, Troponine-T-niveau consistent met een myocardinfarct; geneesmiddelgerelateerde toxiciteit veroorzaakt een onderbreking van de behandeling gedurende > 2 weken.
tot Cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel C: Aantal deelnemers met tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE's) en behandelingsgerelateerde bijwerkingen volgens National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versie 5.0
Tijdsspanne: tot veiligheidsopvolging (week 31.1)
AE: elke ongewenste medische gebeurtenis bij een deelnemer die een farmaceutisch product heeft toegediend, ongeacht het oorzakelijk verband met deze behandeling. Daarom kan een AE elk ongunstig en onbedoeld teken zijn (inclusief een abnormale laboratoriumbevinding), symptoom/ziekte die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een geneesmiddel, ongeacht of het wordt beschouwd als verband houdend met het geneesmiddel. Ernstige AE: AE die resulteerde in een van de volgende uitkomsten: overlijden; levensbedreigend; aanhoudende/aanzienlijke handicap/onbekwaamheid; initiële/langdurige intramurale ziekenhuisopname; aangeboren afwijking/geboorteafwijking. TEAE's: AE's die werden gemeld/verergerden bij/na het begin van de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel tijdens het Safety Follow-up Visit. TEAE's omvatten zowel ernstige TEAE's als niet-ernstige TEAE's. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen: redelijkerwijs gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel/de onderzoeksbehandeling. AE kan medisch (farmacologisch/klinisch) worden toegeschreven aan het onderzoeksgeneesmiddel/de onderzoeksbehandeling die wordt bestudeerd in dit klinische onderzoeksprotocol.
tot veiligheidsopvolging (week 31.1)
Deel C: aantal deelnemers met graad 3 of 4 (groter dan [>] 20 procent [%] van het totaal) in laboratoriumparameters op basis van de Common Terminology Criteria for Adverse Events van het National Cancer Institute versie 5.0 (NCI-CTCAE v5.0)
Tijdsspanne: tot veiligheidsopvolging (week 31.1)
Laboratoriumparameters: hematologie en chemie. Bloedmonsters werden verzameld voor analyse van de volgende hematologische parameters: hemoglobine, erytrocyten, gemiddelde corpusculaire hemoglobine (MCH), MCH-concentratie, gemiddeld corpusculair volume, reticulocyten, bloedplaatjes, leukocyten, eosinofielen, basofielen, neutrofielen, lymfocyten, monocyten. Bloedmonsters werden verzameld voor analyse van de volgende chemieparameters: glucose, bloedureumstikstof / ureum, creatinine, natrium, kalium, calcium, chloride, magnesium, bicarbonaat, anorganisch fosfaat, totaal bilirubine, direct bilirubine, totaal eiwit, albumine, creatinekinase, Alkalische fosfatase, aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase, lactaatdehydrogenase, urinezuur, schildklierstimulerend hormoon. Aantal deelnemers met Graad 3 of 4 (>20% van het totaal) in laboratoriumparameters werd gerapporteerd volgens NCI-CTCAE v5.0, ingedeeld van Graad 1 tot 5. Graad 1: Mild, Graad 2: Matig; Graad 3: Ernstig. Graad 4: levensbedreigend en Graad 5: dood.
tot veiligheidsopvolging (week 31.1)
Deel C: aantal deelnemers met klinisch relevante bevindingen in vitale functies
Tijdsspanne: tot veiligheidsopvolging (week 31.1)
Vitale functies omvatten lichaamstemperatuur, hartslag, systolische en diastolische bloeddruk en ademhalingsfrequentie. Het aantal deelnemers met klinisch relevante bevindingen in vitale functies werd gerapporteerd. De klinische relevantie werd bepaald door de onderzoeker.
tot veiligheidsopvolging (week 31.1)
Deel C: Aantal deelnemers met klinisch significante afwijkingen in 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG's)
Tijdsspanne: tot veiligheidsopvolging (week 31.1)
ECG-parameters omvatten PR-interval, RR-interval, QT-interval, QRS-duur, QTc-intervallen (afgeleid met de correctiemethode van Fridericia) en hartslag. Een 12-afleidingen ECG werd opgenomen met de deelnemer in rugligging na een rust van ten minste 5 minuten met behulp van een ECG-apparaat. Klinische significantie werd bepaald door de onderzoeker. Het aantal deelnemers met klinisch significante afwijkingen in 12-afleidingen ECG's werd gerapporteerd.
tot veiligheidsopvolging (week 31.1)
Deel C: Percentage deelnemers met objectieve respons (OR) volgens responsevaluatiecriteria bij vaste tumoren versie 1.1 (RECIST v1.1) zoals beoordeeld door de onderzoeker
Tijdsspanne: Tijd vanaf de eerste dosis studiebehandeling tot 6,4 jaar
OR wordt gedefinieerd als de bevestigde beoordeling van de beste algehele respons van volledige respons (CR) of gedeeltelijke respons (PR). CR wordt gedefinieerd als het verdwijnen van alle bewijzen van doelwit- en niet-doellaesies. PR: Minstens 30% reductie ten opzichte van baseline in de som van de langste diameter (SLD) van alle laesies.
Tijd vanaf de eerste dosis studiebehandeling tot 6,4 jaar

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Deel A: Maximaal waargenomen plasmaconcentratie (Cmax) van M4344
Tijdsspanne: Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Cmax werd rechtstreeks verkregen uit de plasmaconcentratie-versus-tijd-curve.
Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel A: Gebied onder de tijdcurve van de plasmaconcentratie van tijd nul tot de tijd van de laatste kwantificeerbare concentratie (AUC0-t) van M4344
Tijdsspanne: Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Gebied onder de plasmaconcentratie-versus-tijd-curve vanaf tijdstip nul tot het laatste bemonsteringstijdstip t waarbij de concentratie op of boven de ondergrens van kwantificering (LLOQ) lag. AUC0-t werd berekend volgens de gemengde log-lineaire trapeziumregel.
Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel A: Gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van tijd nul geëxtrapoleerd naar oneindig (AUC0-inf) van M4344
Tijdsspanne: Pre-dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur post-dosis op Cyclus 1 Dag 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
AUC0-inf werd berekend door AUC0-t en AUCextra te combineren. AUCextra vertegenwoordigt een geëxtrapoleerde waarde verkregen door Clast pred/Lambda z, waarbij Clast pred de berekende plasmaconcentratie was op het laatste bemonsteringstijdstip waarop de gemeten plasmaconcentratie op of boven de ondergrens van kwantificering (LLOQ) ligt en Lambd z de schijnbare terminale snelheidsconstante bepaald door log-lineaire regressieanalyse van de gemeten plasmaconcentraties van de terminale log-lineaire fase.
Pre-dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur post-dosis op Cyclus 1 Dag 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel A: Tijd om de maximale plasmaconcentratie (Tmax) van M4344 te bereiken
Tijdsspanne: Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Tmax werd rechtstreeks verkregen uit de plasmaconcentratie-versus-tijd-curve.
Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel A: Terminal Eliminatie Halfwaardetijd (T1/2) van M4344
Tijdsspanne: Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Eliminatie Halfwaardetijd (T1/2) werd gedefinieerd als de tijd die nodig is om de concentratie of hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam met de helft te verminderen. T1/2 werd berekend door natuurlijke log 2 gedeeld door Lambda z. Lambdaz werd bepaald uit de terminale helling van de log-getransformeerde plasmaconcentratiecurve met behulp van de lineaire regressiemethode.
Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel A: Schijnbare speling (CL/f) van M4344
Tijdsspanne: Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
CL/f was een maat voor de snelheid waarmee een medicijn werd gemetaboliseerd of geëlimineerd door normale biologische processen. CL/f werd berekend als Dosis/AUC0-inf, waarbij AUC0-inf werd geschat door het bepalen van het totale gebied onder de curve van de concentratie-versus-tijdcurve geëxtrapoleerd naar oneindig. AUC0-inf werd berekend als AUC0-t + Clast pred/Lambda Z, waarbij Clast pred de berekende plasmaconcentratie was op het laatste bemonsteringstijdstip waarop de gemeten plasmaconcentratie op of boven de ondergrens van kwantificering (LLQ) lag en Lambda Z was de schijnbare eindsnelheidsconstante bepaald uit de eindhelling van de log-getransformeerde plasmaconcentratiecurve.
Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel A: Schijnbaar distributievolume tijdens eindfase (Vz/f) van M4344
Tijdsspanne: Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Vz/f: de verdeling van een onderzoeksgeneesmiddel tussen plasma en de rest van het lichaam na orale toediening. Voor enkelvoudige dosis Vz/f = dosis/(AUC0-inf*Lambda Z), waarbij AUC0-inf = (AUC0-t + Clast pred/Lambda Z). Clastpred was de berekende plasmaconcentratie op het laatste bemonsteringstijdstip waarop de gemeten plasmaconcentratie op of boven de LLOQ lag en Lambda Z = de schijnbare terminale snelheidsconstante bepaald uit de terminale helling van de log-getransformeerde plasmaconcentratiecurve.
Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel A: Accumulatieverhouding voor maximaal waargenomen plasmaconcentratie (Racc [Cmax]) van M4344
Tijdsspanne: Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
De accumulatieratio van Cmax werd berekend als Cmax, na dosering op dag 8 gedeeld door Cmax, na dosering op dag 1 van cyclus 1.
Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel A: Accumulatieverhouding voor oppervlakte onder de plasmaconcentratietijdcurve van tijd nul tot de tijd van de laatste kwantificeerbare concentratie (Racc [AUC0-t]) van M4344
Tijdsspanne: Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
De accumulatieratio van AUC0-t werd berekend als AUC0-t, na dosering op dag 8 gedeeld door AUC0-t, na dosering op dag 1 van cyclus 1.
Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel A: Dosis genormaliseerde maximale waargenomen plasmaconcentratie (Cmax/dosis) van M4344
Tijdsspanne: Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Dosis genormaliseerd werd berekend als Cmax direct verkregen uit de curve van concentratie versus tijd gedeeld door dosis. Cmax/dosis werd gemeten in nanogram per milliliter per milligram (ng/ml/mg).
Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel A: Dosisgenormaliseerd gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van tijd nul tot de laatste bemonsteringstijd (AUC0-t/dosis) van M4344
Tijdsspanne: Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
AUC0-t/dosis werd gedefinieerd als AUC vanaf het tijdstip van dosering tot het tijdstip van de laatste meetbare concentratie gedeeld door de dosis. AUC0-t/dosis werd gemeten in nanogram*uur per milliliter per milligram (ng*u/ml/mg).
Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel A: Dosis genormaliseerd gebied onder de concentratie-tijdcurve over de gehele doseringsperiode van tijd nul geëxtrapoleerd naar oneindig (AUC0-inf/dosis) van M4344
Tijdsspanne: Pre-dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur post-dosis op Cyclus 1 Dag 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
AUC0-inf/dosis werd gedefinieerd als AUC geëxtrapoleerd naar oneindig gedeeld door dosis.
Pre-dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur post-dosis op Cyclus 1 Dag 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel A: Percentage deelnemers met objectieve respons (OR) volgens responsevaluatiecriteria in solide tumoren versie 1.1 (RECIST v1.1)
Tijdsspanne: Tijd vanaf de eerste dosis studiebehandeling tot 4,3 jaar
De OK werd gedefinieerd als de bevestigde beoordeling van de beste algehele respons (BOR) van gedeeltelijke respons (PR) of volledige respons (CR) volgens RECIST v1.1. CR: Verdwijning van alle bewijzen van doelwit- en niet-doellaesies. PR: ten minste 30 procent (%) reductie ten opzichte van de uitgangswaarde in de som van de langste diameter (SLD) van alle laesies.
Tijd vanaf de eerste dosis studiebehandeling tot 4,3 jaar
Deel A: Aantal deelnemers met stabiele ziekte (SD) volgens responsevaluatiecriteria in solide tumoren versie 1.1 (RECIST v1.1)
Tijdsspanne: Tijd vanaf de eerste dosis studiebehandeling tot 4,3 jaar
SD wordt gedefinieerd als niet voldoende toename om in aanmerking te komen voor progressieziekte (PD) noch voldoende krimp om in aanmerking te komen voor partiële respons (PR). PR: ten minste 30 procent (%) reductie ten opzichte van de uitgangswaarde in de som van de langste diameter (SLD) van alle laesies. PD: een toename van ten minste 20% in de SLD, waarbij als referentie de kleinste SLD wordt geregistreerd vanaf de basislijn of het verschijnen van 1 of meer nieuwe laesies.
Tijd vanaf de eerste dosis studiebehandeling tot 4,3 jaar
Deel A2: Maximaal waargenomen plasmaconcentratie (Cmax) van M4344
Tijdsspanne: Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 12 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Cmax werd rechtstreeks verkregen uit de plasmaconcentratie-versus-tijd-curve.
Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 12 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel A2: Gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van tijd nul geëxtrapoleerd naar oneindig (AUC0-inf) van M4344
Tijdsspanne: Pre-dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 12 uur post-dosis op Cyclus 1 Dag 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
AUC0-inf werd berekend door AUC0-t en AUCextra te combineren. AUCextra vertegenwoordigt een geëxtrapoleerde waarde verkregen door Clast pred/Lambda z, waarbij Clast pred de berekende plasmaconcentratie was op het laatste bemonsteringstijdstip waarop de gemeten plasmaconcentratie op of boven de ondergrens van kwantificering (LLOQ) ligt en Lambd z de schijnbare terminale snelheidsconstante bepaald door log-lineaire regressieanalyse van de gemeten plasmaconcentraties van de terminale log-lineaire fase.
Pre-dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 12 uur post-dosis op Cyclus 1 Dag 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel A2: Gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van tijd nul tot de tijd van de laatste kwantificeerbare concentratie (AUC0-t) van M4344
Tijdsspanne: Pre-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (in BID-armen), 24 uur na dosis (in QD-armen) op Dag 1 en Dag 8 van Cyclus 1 (elke cyclus is van 21 dagen)
Gebied onder de plasmaconcentratie-versus-tijd-curve vanaf tijdstip nul tot het laatste bemonsteringstijdstip t waarbij de concentratie op of boven de ondergrens van kwantificering (LLOQ) lag. AUC0-t werd berekend volgens de gemengde log-lineaire trapeziumregel.
Pre-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (in BID-armen), 24 uur na dosis (in QD-armen) op Dag 1 en Dag 8 van Cyclus 1 (elke cyclus is van 21 dagen)
Deel A2: Tijd om de maximale plasmaconcentratie (Tmax) van M4344 te bereiken
Tijdsspanne: Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 12 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Tmax werd rechtstreeks verkregen uit de plasmaconcentratie-versus-tijd-curve.
Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 12 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel A2: Terminal Eliminatie Halfwaardetijd (T1/2) van M4344
Tijdsspanne: Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 12 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Eliminatie Halfwaardetijd (T1/2) werd gedefinieerd als de tijd die nodig is om de concentratie of hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam met de helft te verminderen. T1/2 werd berekend door natuurlijke log 2 gedeeld door Lambda z. Lambdaz werd bepaald uit de terminale helling van de log-getransformeerde plasmaconcentratiecurve met behulp van de lineaire regressiemethode.
Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 12 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel A2: Schijnbare speling (CL/f) van M4344
Tijdsspanne: Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 12 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
CL/f was een maat voor de snelheid waarmee een medicijn werd gemetaboliseerd of geëlimineerd door normale biologische processen. CL/f werd berekend als Dosis/AUC0-inf, waarbij AUC0-inf werd geschat door het bepalen van het totale gebied onder de curve van de concentratie-versus-tijdcurve geëxtrapoleerd naar oneindig. AUC0-inf werd berekend als AUC0-t + Clast pred/Lambda Z, waarbij Clast pred de berekende plasmaconcentratie was op het laatste bemonsteringstijdstip waarop de gemeten plasmaconcentratie op of boven de ondergrens van kwantificering (LLQ) lag en Lambda Z was de schijnbare eindsnelheidsconstante bepaald uit de eindhelling van de log-getransformeerde plasmaconcentratiecurve.
Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 12 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel A2: Schijnbaar distributievolume tijdens eindfase (Vz/f) van M4344
Tijdsspanne: Pre-dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 12 uur post-dosis op Cyclus 1 Dag 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Vz/f: de verdeling van een onderzoeksgeneesmiddel tussen plasma en de rest van het lichaam na orale toediening. Voor enkelvoudige dosis Vz/f = dosis/(AUC0-inf*Lambda Z), waarbij AUC0-inf = (AUC0-t + Clast pred/Lambda Z). Clastpred was de berekende plasmaconcentratie op het laatste bemonsteringstijdstip waarop de gemeten plasmaconcentratie op of boven de LLOQ lag en Lambda Z = de schijnbare terminale snelheidsconstante bepaald uit de terminale helling van de log-getransformeerde plasmaconcentratiecurve.
Pre-dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 12 uur post-dosis op Cyclus 1 Dag 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel A2: Accumulatieverhouding voor maximaal waargenomen plasmaconcentratie (Racc [Cmax]) van M4344
Tijdsspanne: Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 12 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
De accumulatieratio van Cmax werd berekend als Cmax, na dosering op dag 8 gedeeld door Cmax, na dosering op dag 1 van cyclus 1.
Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 12 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel A2: Accumulatieverhouding voor oppervlakte onder de plasmaconcentratietijdcurve van tijd nul tot de tijd van de laatste kwantificeerbare concentratie (Racc [AUC0-t]) van M4344
Tijdsspanne: Pre-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (in BID-armen), 24 uur na dosis (in QD-armen) op Dag 1 en Dag 8 van Cyclus 1 (elke cyclus is van 21 dagen)
De accumulatieratio van AUC0-t werd berekend als AUC0-t, na dosering op dag 8 gedeeld door AUC0-t, na dosering op dag 1 van cyclus 1.
Pre-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (in BID-armen), 24 uur na dosis (in QD-armen) op Dag 1 en Dag 8 van Cyclus 1 (elke cyclus is van 21 dagen)
Deel A2: Accumulatieverhouding voor gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (Racc [AUC]) van M4344
Tijdsspanne: Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 12 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Accumulatieratio van AUC werd berekend als AUC, na dosering op dag 8 gedeeld door AUC, na dosering op dag 1 van cyclus 1.
Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 12 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel A2: Dosis genormaliseerde maximale waargenomen plasmaconcentratie (Cmax/dosis) van M4344
Tijdsspanne: Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 12 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Dosis genormaliseerd werd berekend als Cmax direct verkregen uit de curve van concentratie versus tijd gedeeld door dosis. Cmax/dosis werd gemeten in nanogram per milliliter per milligram (ng/ml/mg).
Voor de dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 12 uur na de dosis op dag 1 en dag 8 van cyclus 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel A2: Dosis genormaliseerd gebied onder de concentratie-tijdcurve over de gehele doseringsperiode van tijd nul geëxtrapoleerd naar oneindig (AUC0-inf/dosis) van M4344
Tijdsspanne: Pre-dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 12 uur post-dosis op Cyclus 1 Dag 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
AUC0-inf/dosis werd gedefinieerd als AUC geëxtrapoleerd naar oneindig gedeeld door dosis. AUC0-inf/dosis werd gemeten in nanogram*uur per milliliter per milligram (ng*u/ml/mg).
Pre-dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 12 uur post-dosis op Cyclus 1 Dag 1 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel A2: Dosisgenormaliseerd gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van tijd nul tot de laatste bemonsteringstijd (AUC0-t/dosis) van M4344
Tijdsspanne: Pre-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (in BID-armen), 24 uur na dosis (in QD-armen) op Dag 1 en Dag 8 van Cyclus 1 (elke cyclus is van 21 dagen)
AUC0-t/dosis werd gedefinieerd als AUC vanaf het tijdstip van dosering tot het tijdstip van de laatste meetbare concentratie gedeeld door de dosis.
Pre-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (in BID-armen), 24 uur na dosis (in QD-armen) op Dag 1 en Dag 8 van Cyclus 1 (elke cyclus is van 21 dagen)
Deel A2: Aantal deelnemers met stabiele ziekte (SD) volgens responsevaluatiecriteria in solide tumoren versie 1.1 (RECIST v1.1)
Tijdsspanne: Tijd vanaf de eerste dosis studiebehandeling tot 6,2 jaar
SD wordt gedefinieerd als niet voldoende toename om in aanmerking te komen voor progressieziekte (PD) noch voldoende krimp om in aanmerking te komen voor partiële respons (PR). PR: ten minste 30 procent (%) reductie ten opzichte van de uitgangswaarde in de som van de langste diameter (SLD) van alle laesies. PD: een toename van ten minste 20% in de SLD, waarbij als referentie de kleinste SLD wordt geregistreerd vanaf de basislijn of het verschijnen van 1 of meer nieuwe laesies.
Tijd vanaf de eerste dosis studiebehandeling tot 6,2 jaar
Deel A2: Percentage deelnemers met objectieve respons (OR) volgens responsevaluatiecriteria in solide tumoren versie 1.1 (RECIST v1.1)
Tijdsspanne: Tijd vanaf de eerste dosis studiebehandeling tot 6,2 jaar
De OK werd gedefinieerd als de bevestigde beoordeling van de beste algehele respons (BOR) van gedeeltelijke respons (PR) of volledige respons (CR) volgens RECIST v1.1. CR: Verdwijning van alle bewijzen van doelwit- en niet-doellaesies. PR: ten minste 30 procent (%) reductie ten opzichte van de uitgangswaarde in de som van de langste diameter (SLD) van alle laesies.
Tijd vanaf de eerste dosis studiebehandeling tot 6,2 jaar
Deel B1: Maximaal waargenomen plasmaconcentratie (Cmax) van M4344
Tijdsspanne: Voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op cyclus 1 dag 2 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Cmax werd rechtstreeks verkregen uit de plasmaconcentratie-versus-tijd-curve.
Voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op cyclus 1 dag 2 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel B1: Gebied onder de tijdcurve van de plasmaconcentratie van tijd nul tot de tijd van de laatste kwantificeerbare concentratie (AUC0-t) van M4344
Tijdsspanne: Voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op cyclus 1 dag 2 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Gebied onder de plasmaconcentratie-versus-tijd-curve vanaf tijdstip nul tot het laatste bemonsteringstijdstip t waarbij de concentratie op of boven de ondergrens van kwantificering (LLOQ) lag. AUC0-t werd berekend volgens de gemengde log-lineaire trapeziumregel.
Voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op cyclus 1 dag 2 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel B1: Gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van tijd nul geëxtrapoleerd naar oneindig (AUC0-inf) van M4344
Tijdsspanne: Voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op cyclus 1 dag 2 (elke cyclus duurt 21 dagen)
AUC0-inf werd berekend door AUC0-t en AUCextra te combineren. AUCextra vertegenwoordigt een geëxtrapoleerde waarde verkregen door Clast pred/Lambda z, waarbij Clast pred de berekende plasmaconcentratie was op het laatste bemonsteringstijdstip waarop de gemeten plasmaconcentratie op of boven de ondergrens van kwantificering (LLOQ) ligt en Lambd z de schijnbare terminale snelheidsconstante bepaald door log-lineaire regressieanalyse van de gemeten plasmaconcentraties van de terminale log-lineaire fase.
Voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op cyclus 1 dag 2 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel B1: tijd om de maximale plasmaconcentratie (Tmax) van M4344 te bereiken
Tijdsspanne: Voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op cyclus 1 dag 2 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Tmax werd rechtstreeks verkregen uit de plasmaconcentratie-versus-tijd-curve.
Voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op cyclus 1 dag 2 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel B1: Terminal Eliminatie Halfwaardetijd (T1/2) van M4344
Tijdsspanne: Voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op cyclus 1 dag 2 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Eliminatie Halfwaardetijd (T1/2) werd gedefinieerd als de tijd die nodig is om de concentratie of hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam met de helft te verminderen. T1/2 werd berekend door natuurlijke log 2 gedeeld door Lambda z. Lambdaz werd bepaald uit de terminale helling van de log-getransformeerde plasmaconcentratiecurve met behulp van de lineaire regressiemethode.
Voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op cyclus 1 dag 2 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel B1: Schijnbare speling (CL/f) van M4344
Tijdsspanne: Voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op cyclus 1 dag 2 (elke cyclus duurt 21 dagen)
CL/f was een maat voor de snelheid waarmee een medicijn werd gemetaboliseerd of geëlimineerd door normale biologische processen. CL/f werd berekend als Dosis/AUC0-inf, waarbij AUC0-inf werd geschat door het bepalen van het totale gebied onder de curve van de concentratie-versus-tijdcurve geëxtrapoleerd naar oneindig. AUC0-inf werd berekend als AUC0-t + Clast pred/Lambda Z, waarbij Clast pred de berekende plasmaconcentratie was op het laatste bemonsteringstijdstip waarop de gemeten plasmaconcentratie op of boven de ondergrens van kwantificering (LLQ) lag en Lambda Z was de schijnbare eindsnelheidsconstante bepaald uit de eindhelling van de log-getransformeerde plasmaconcentratiecurve.
Voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op cyclus 1 dag 2 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel B1: Schijnbaar distributievolume tijdens eindfase (Vz/f) van M4344
Tijdsspanne: Voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op cyclus 1 dag 2 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Vz/f: de verdeling van een onderzoeksgeneesmiddel tussen plasma en de rest van het lichaam na orale toediening. Voor enkelvoudige dosis Vz/f = dosis/(AUC0-inf*Lambda Z), waarbij AUC0-inf = (AUC0-t + Clast pred/Lambda Z). Clastpred was de berekende plasmaconcentratie op het laatste bemonsteringstijdstip waarop de gemeten plasmaconcentratie op of boven de LLOQ lag en Lambda Z = de schijnbare terminale snelheidsconstante bepaald uit de terminale helling van de log-getransformeerde plasmaconcentratiecurve.
Voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op cyclus 1 dag 2 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel B1: Dosis genormaliseerde maximale waargenomen plasmaconcentratie (Cmax/dosis) van M4344
Tijdsspanne: Voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op cyclus 1 dag 2 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Dosis genormaliseerd werd berekend als Cmax direct verkregen uit de curve van concentratie versus tijd gedeeld door dosis.
Voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op cyclus 1 dag 2 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel B1: Dosisgenormaliseerd gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van tijd nul tot de laatste bemonsteringstijd (AUC0-t/dosis) van M4344
Tijdsspanne: Voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op cyclus 1 dag 2 (elke cyclus duurt 21 dagen)
AUC0-t/dosis werd gedefinieerd als AUC vanaf het tijdstip van dosering tot het tijdstip van de laatste meetbare concentratie gedeeld door de dosis.
Voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op cyclus 1 dag 2 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel B1: Dosis genormaliseerd gebied onder de concentratie-tijdcurve over de gehele doseringstijdsperiode van tijd nul geëxtrapoleerd naar oneindig (AUC0-inf/dosis) van M4344
Tijdsspanne: Voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op cyclus 1 dag 2 (elke cyclus duurt 21 dagen)
AUC0-inf/dosis werd gedefinieerd als AUC geëxtrapoleerd naar oneindig gedeeld door dosis.
Voor de dosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 en 24 uur na de dosis op cyclus 1 dag 2 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel B1: Percentage deelnemers met objectieve respons (OR) volgens responsevaluatiecriteria in solide tumoren versie 1.1 (RECIST v1.1)
Tijdsspanne: Tijd vanaf de eerste dosis studiebehandeling tot 5,2 jaar
De OK werd gedefinieerd als de bevestigde beoordeling van de beste algehele respons (BOR) van gedeeltelijke respons (PR) of volledige respons (CR) volgens RECIST v1.1. CR: Verdwijning van alle bewijzen van doelwit- en niet-doellaesies. PR: ten minste 30 procent (%) reductie ten opzichte van de uitgangswaarde in de som van de langste diameter (SLD) van alle laesies.
Tijd vanaf de eerste dosis studiebehandeling tot 5,2 jaar
Deel C: Aantal deelnemers met bevestigde beste algehele respons (BOR) volgens evaluatiecriteria voor respons in Solid Tumors-versie (RECIST) 1.1
Tijdsspanne: Tijd vanaf de eerste dosis studiebehandeling tot 6,4 jaar
Bevestigde BOR wordt gedefinieerd als de beste respons van complete respons (CR), partiële respons (PR), stabiele ziekte (SD) en progressieve ziekte (PD) geregistreerd vanaf de startdatum van de behandeling tot gedocumenteerde ziekteprogressie. CR: Verdwijning van alle bewijzen van doelwit-/niet-doellaesies. PR: ten minste 30% reductie ten opzichte van de uitgangswaarde in de som van de langste diameter (SLD) van alle laesies. SD: Noch voldoende toename om in aanmerking te komen voor PD, noch voldoende krimp om in aanmerking te komen voor PR. PD: een toename van ten minste 20% in SLD, met als referentie de kleinste SLD die is geregistreerd vanaf de basislijn/het verschijnen van 1 of meer nieuwe laesies en ondubbelzinnige progressie van niet-doellaesies.
Tijd vanaf de eerste dosis studiebehandeling tot 6,4 jaar
Deel C: Progressievrije overleving (PFS) volgens beoordelingscriteria per respons in solide tumorversie (RECIST) 1.1 zoals beoordeeld door de onderzoeker
Tijdsspanne: Tijd vanaf de eerste dosis studiebehandeling tot 6,4 jaar
PFS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf het begin van de studiebehandeling tot progressie van de ziekte (PD) of overlijden. PD: een toename van ten minste 20% in de SLD, waarbij als referentie de kleinste SLD wordt geregistreerd vanaf de basislijn of het verschijnen van 1 of meer nieuwe laesies. PFS werd gemeten met behulp van Kaplan-Meier (KM) schattingen.
Tijd vanaf de eerste dosis studiebehandeling tot 6,4 jaar
Deel C: Responsduur (DoR) volgens responsevaluatiecriteria in solide tumoren versie 1.1 (RECIST v1.1) zoals beoordeeld door de onderzoeker
Tijdsspanne: Tijd vanaf eerste documentatie van objectieve respons, beoordeeld tot 6,4 jaar
DOR werd gedefinieerd voor deelnemers met bevestigde respons, als de tijd vanaf de eerste documentatie van objectieve respons (Complete Response [CR] of Partial Response [PR]) tot de datum van eerste documentatie van progressieziekte (PD) of overlijden door welke oorzaak dan ook, wat zich het eerst voordeed. CR: Verdwijning van alle bewijzen van doelwit- en niet-doellaesies. PR: Minstens 30% reductie ten opzichte van baseline in de SLD van alle laesies. PD: een toename van ten minste 20% in de SLD, waarbij de kleinste SLD die is geregistreerd vanaf de basislijn of het verschijnen van 1 of meer nieuwe laesies als referentie wordt genomen.
Tijd vanaf eerste documentatie van objectieve respons, beoordeeld tot 6,4 jaar
Deel C: Algehele overleving (OS)
Tijdsspanne: Tijd vanaf de eerste dosis studiebehandeling tot 6,4 jaar
OS werd gedefinieerd als de tijd vanaf het begin van de behandeling tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook. De deelnemers die nog in leven waren op het moment van data-analyse of die verloren waren gegaan voor de follow-up OS-tijd, werden gecensureerd op de laatst geregistreerde datum. OS werd gemeten met behulp van Kaplan-Meier (KM) schattingen.
Tijd vanaf de eerste dosis studiebehandeling tot 6,4 jaar
Deel C: Maximaal waargenomen plasmaconcentratie (Cmax) van M4344
Tijdsspanne: Pre-dosis tot 2 uur na de dosis op Cyclus 1 Dag 1; Pre-dosis tot 1 uur na de dosis op cyclus 1 dag 8 en cyclus 1 dag 15 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Cmax werd rechtstreeks verkregen uit de plasmaconcentratie-versus-tijd-curve.
Pre-dosis tot 2 uur na de dosis op Cyclus 1 Dag 1; Pre-dosis tot 1 uur na de dosis op cyclus 1 dag 8 en cyclus 1 dag 15 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel C: Gebied onder de tijdcurve van de plasmaconcentratie van tijd nul tot de tijd van de laatste kwantificeerbare concentratie (AUC0-t) van M4344
Tijdsspanne: Pre-dosis tot 2 uur na de dosis op Cyclus 1 Dag 1; Pre-dosis tot 1 uur na de dosis op cyclus 1 dag 8 en cyclus 1 dag 15 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Gebied onder de plasmaconcentratie-versus-tijd-curve vanaf tijdstip nul tot het laatste bemonsteringstijdstip t waarbij de concentratie op of boven de ondergrens van kwantificering (LLOQ) lag. AUC0-t werd berekend volgens de gemengde log-lineaire trapeziumregel.
Pre-dosis tot 2 uur na de dosis op Cyclus 1 Dag 1; Pre-dosis tot 1 uur na de dosis op cyclus 1 dag 8 en cyclus 1 dag 15 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Deel C: Tijd om de maximale plasmaconcentratie (Tmax) van M4344 te bereiken
Tijdsspanne: Pre-dosis tot 2 uur na de dosis op Cyclus 1 Dag 1; Pre-dosis tot 1 uur na de dosis op cyclus 1 dag 8 en cyclus 1 dag 15 (elke cyclus duurt 21 dagen)
Tmax werd rechtstreeks verkregen uit de plasmaconcentratie-versus-tijd-curve.
Pre-dosis tot 2 uur na de dosis op Cyclus 1 Dag 1; Pre-dosis tot 1 uur na de dosis op cyclus 1 dag 8 en cyclus 1 dag 15 (elke cyclus duurt 21 dagen)

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

EMD Serono Research & Development Institute, Inc.

Medewerkers

Merck KGaA, Darmstadt, Germany

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Nuttige links

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

26 januari 2015

Primaire voltooiing (Werkelijk)

16 juni 2021

Studie voltooiing (Werkelijk)

24 september 2021

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

27 oktober 2014

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

27 oktober 2014

Eerst geplaatst (Schatting)

29 oktober 2014

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

16 maart 2023

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

14 maart 2023

Laatst geverifieerd

1 maart 2023

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • MS201922-0001
  • VX14-803-001 (Andere identificatie: Other)
  • 2014-003838-86 (EudraCT-nummer)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Beschrijving IPD-plan

We zetten ons in voor het verbeteren van de volksgezondheid door op verantwoorde wijze gegevens uit klinische onderzoeken te delen. Na goedkeuring van een nieuw product of een nieuwe indicatie voor een goedgekeurd product in zowel de VS als de Europese Unie, zullen de onderzoekssponsor en/of zijn gelieerde bedrijven onderzoeksprotocollen, geanonimiseerde patiëntgegevens en gegevens op studieniveau en geredigeerde klinische onderzoeksrapporten delen met gekwalificeerde wetenschappelijke en medische onderzoekers, op verzoek, voor zover nodig voor het uitvoeren van legitiem onderzoek. Meer informatie over het opvragen van gegevens vindt u op onze website bit.ly/IPD21

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Vaste tumor

Klinische onderzoeken op M4344 10 mg BIW

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in South Africa

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren